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借勢“新冠肺炎”的抗流感藥。
庚子冬春跨年，一場沒有硝煙的抗疫戰(zhàn)悄無聲息的打響，遺憾的是面對這場戰(zhàn)爭我們并沒有一顆趁手的彈藥。
然而疫情危殆，時間緊迫，為了盡快找到合適的彈藥，彈藥專家們采取“老藥新用”及“新藥試用”的方式齊頭并進(jìn)，一時間抗瘧藥、抗流感藥、抗艾滋病藥等一些列藥物映入眼簾，尤其抗流感藥先后有奧司他韋和阿比多爾進(jìn)入診療方案。
2月15日，新型抗流感藥法匹拉韋也火速上線，很大可能是“項莊舞劍、意在新冠”吧！這一來，導(dǎo)致大家把目光聚焦在抗新冠療效上，似乎忘了它們的本色，本文將回歸本源，介紹它們?nèi)齻€的抗流感特性。
什么是流感病毒？
流感病毒是一種有包膜的負(fù)鏈RNA病毒，根據(jù)其核蛋白（nucleo protein，NP）和基質(zhì)蛋白（matrix protein，MP）抗原決定簇的不同，流感病毒為甲、乙、丙、丁四個大家族(大名)。
其外層包膜嵌有3種蛋白：神經(jīng)氨酸酶(NA)、植物血凝素(HA)和基質(zhì)蛋白M2，因血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）有不同的亞型，決定了甲型流感病毒的小名（亞型），HA有16個亞型（H1~16），NA則有9個亞型（N1~9），種類繁多且抗原性變異發(fā)生頻繁。
在流感病毒入侵宿主細(xì)胞及傳播的過程中，流感病毒的復(fù)制周期主要包括以下幾個階段（圖1）：
黏附——病毒通過其表面的血凝素吸附在宿主細(xì)胞表面；
內(nèi)吞——通過細(xì)胞內(nèi)吞作用，病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞形成胞內(nèi)體；
膜融合——病毒包膜與胞內(nèi)體膜融合，病毒核糖核蛋白（vRNP）進(jìn)入宿主細(xì)胞胞漿；
入核——病毒核糖核蛋白進(jìn)入細(xì)胞核；
RNA合成——在細(xì)胞核內(nèi)依賴RNA聚合酶進(jìn)行病毒遺傳信息的復(fù)制；
出核——合成且組裝好的vRNP被運送出細(xì)胞核；
組裝——裝配成成熟病毒，在宿主細(xì)胞表面出芽；
釋放——神經(jīng)氨酸酶水解唾液酸釋放新病毒。
理論上作用其中任何一個環(huán)節(jié)都可以抑制病毒的感染。
知道了什么是病毒及感染機(jī)制，接下來的抗流感病毒藥就好理解了。
抗流感藥1基本情況介紹
藥物
規(guī)格
適應(yīng)癥
用法用量
奧司他韋（膠囊、顆粒）
75mg
15mg
1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預(yù)防。
1.成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天。2.兒童對1歲以上的兒童推薦按照下列體重-劑量表服用體重（kg） 推薦劑量(服用5天)＜15 30mg，每日2次15~23 45mg，每日2次23~40 60mg，每日2次＞40 75mg，每日2次。
阿比多爾（片、膠囊、顆粒）
0.1g
治療由A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染。
成人一次0.2g，一日3次，服用5日；在俄聯(lián)邦，阿比朵爾可用于2歲以上兒童的流感治療。我國尚無相關(guān)兒童臨床研究數(shù)據(jù)。
法匹拉韋片
200mg
成人新型或復(fù)發(fā)流感的治療。
第1天給藥2次，每次1600mg；第2~5天，每日2次，每次600mg。
2作用機(jī)制比較
▎阿比多爾屬血凝素酶抑制劑
前面已介紹血凝素酶是流感病毒表面的一種蛋白酶，與人體細(xì)胞上的唾液酸受體結(jié)合，隨后經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。阿比多爾可抑制血凝素酶，阻止流感病毒感染人體細(xì)胞。另外，阿比多爾還可以誘導(dǎo)干擾素生成，發(fā)揮廣譜抗病毒作用。
▎法匹拉韋屬RNA聚合酶抑制劑
該藥口服吸收后轉(zhuǎn)化為具有生物活性的法匹拉韋的核苷三磷酸化物，結(jié)構(gòu)與嘌呤相似，能與嘌呤競爭病毒RNA聚合酶，阻止病毒核酸復(fù)制；法匹拉韋的核苷三磷酸化物還可插入到病毒RNA鏈，誘發(fā)病毒的致命性突變。因此，從機(jī)制上講，法匹拉韋對各種RNA病毒都具有潛在的抗病毒作用。
▎奧司他韋屬于神經(jīng)氨酸酶抑制劑
神經(jīng)氨酸酶是流感病毒表面的另一種糖蛋白酶，對已侵入人體細(xì)胞并在細(xì)胞中復(fù)制的子代病毒從細(xì)胞中釋放至關(guān)重要。奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物，通過抑制神經(jīng)氨酸酶活性，阻止病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少流感病毒的播散。
三種藥作用機(jī)制各異，相對來講阿比多爾及法匹那韋因作用機(jī)制有一定特殊性，可能抗病毒譜更廣。
3安全性比較
▎阿比多爾
在俄羅斯和我國應(yīng)用多年來，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報道，但在國內(nèi)尚無兒童用藥研究數(shù)據(jù)。不良事件發(fā)生率約為6.2%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭昏和血清轉(zhuǎn)氨酶增高。
▎法匹拉韋
法匹拉韋2014年才在日本上市，國內(nèi)剛剛批準(zhǔn)上市不良反應(yīng)數(shù)據(jù)不完善，孕婦、未成年用藥數(shù)據(jù)不足。主要不良反應(yīng)有尿酸升高、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等。
▎奧司他韋
奧司他韋1999年由羅氏研發(fā)上市，在全球范圍內(nèi)多個國家使用，不良反應(yīng)數(shù)據(jù)完善。1歲及以上兒童和孕期均可給藥。主要為惡心、嘔吐；有極少病例出現(xiàn)發(fā)紅（皮疹），皮炎和大皰疹，肝炎和肝酶升高等。
總體安全性都比較好，但奧司他韋臨床數(shù)據(jù)樣本量大，累計時間長，近遠(yuǎn)期甚至生殖毒性更加明確，兒童人群用藥數(shù)據(jù)同樣比較完善。
4有效性比較
▎阿比多爾
在俄羅斯和中國用于預(yù)防和治療流感已有多年，甲型流感病毒( H1N1、H2N2、H3N2、H5N1和H9N2)乙型和丙型流感病毒均表現(xiàn)出有效的抑制作用，目前沒有發(fā)現(xiàn)高度耐藥病毒株的出現(xiàn)。
體外實驗中與其他抗流感藥物( 金剛烷胺利巴韋林和奧司他韋) 相比較，阿比多爾對病毒復(fù)制具有相當(dāng)或者更強(qiáng)的抑制作用，對金剛乙胺敏感和耐藥的病毒株均具有強(qiáng)烈的抑制作用，甚至對奧司他韋耐藥的病毒株也具有敏感性。包括臨床實驗分離出的奧司他韋耐藥毒株仍有效。
▎法匹拉韋
對甲型流感病毒（H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N2高致病性禽流感）、乙型和丙型流感病毒顯示較強(qiáng)的抗病毒活性，國際多中心Ⅲ期臨床試驗以奧司他韋作為對照，法匹拉韋組和奧司他韋組表現(xiàn)出相似或更好的抗病毒療效。
體外動物實驗發(fā)現(xiàn)對耐奧司他韋的高致病性禽流感H5N1仍具有很好的療效及對高致病性禽流感H7N9具有明顯抗病毒作用。對現(xiàn)有耐藥細(xì)胞株未顯示明顯的交叉耐藥性。
▎奧司他韋
神經(jīng)氨酸酶抑制劑是臨床使用最多的一類抗病毒藥物，對甲型流感病毒（H1N1、H3N2）、乙型流感病毒顯示很強(qiáng)的抗流感病毒活性，由于丙型流感病毒缺少真正的NA，所以這類藥物只對甲和乙型病毒感染有效。
目前也有奧司他韋耐藥毒株出現(xiàn)，但總的耐藥率還是低的，應(yīng)注意的是耐藥毒株感染力和傳播能力顯著下降，因此未形成臨床上明顯的影響。
三藥均表現(xiàn)出較好的抗流感病毒活性，雖然從分型來看奧司他韋對丙型無效，但目前國內(nèi)主要流行的流感病毒為甲型H1N1、甲型H3N2及乙型流感病毒，從這一點講他們臨床治療可能并無太大差異，但是奧司他韋的耐藥性值得注意，法匹拉韋作為最新的抗流感藥療效上初步顯示一定優(yōu)勢。
總的來看，就抗流感病毒而言，三種藥品作用各有特色，雖然奧司他韋有耐藥菌出現(xiàn)報道，而另外兩種均在體外表現(xiàn)出對耐奧司他韋毒株敏感性，但研究指出奧司他韋總的耐藥率還是低的，且耐藥毒株感染力和傳播能力顯著下降，因此未形成臨床上明顯的影響，加上臨床使用人群多，安全性數(shù)據(jù)較完善，同時適合兒童及孕婦使用，相信其作為抗流感藥的主要地位短時間不會改變，至于阿比多爾和法匹拉韋的出現(xiàn)讓臨床面對丙型流感或是出現(xiàn)耐藥毒株時多了一種選擇。
然而對當(dāng)前新冠肺炎治療，奧司他韋已被暫時證實無效，另外兩種是否能有一席之地，或者誰又能后來居上，還需要大規(guī)模臨床實驗證據(jù)。
參考文獻(xiàn)：
[1] 流行性感冒診療方案（2019年版）.
[2] 張興全.抗流感病毒臨床藥物的進(jìn)展[J].中國病毒病雜志,2015,5(4):241-245.
[3] 王先堃,孫 娜,陳志海.法匹拉韋抗病毒治療研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2019,28(15):1824-1827.
[4] 趙旭,周辛波,鐘武,等.抗病毒藥物——法匹拉韋[J].臨床藥物治療雜志,2015,13(4):16:20.
[5] 魏娜,王彩霞,劉喜寶,等.抗病毒新藥法匹拉韋研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2016,35(2):168-170.
[6] 高巖,劉宗英,李卓榮.抗流感病毒藥物研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥生物技術(shù),2015,10(6):533-539.
[7] 李洋,趙立.阿比多爾抗呼吸道病毒的藥理作用與體外和體內(nèi)療效研究現(xiàn)狀[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2019,35(7):1964-1968.
[8] 張 菊,方峰,非核苷類抗病毒藥物阿比多爾的研究進(jìn)展[J].中國循證兒科雜志,2011,6(4):308-312.
[9] 王礦磊,楊 飛,王博宇,等.流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國藥物化學(xué)雜志,2017,27(3):245-255.
本文來源：醫(yī)學(xué)界臨床藥學(xué)頻道
