重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，機體產(chǎn)生抗體使神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿受體功能下降，導致肌肉疲勞性無力。最常受累的肌肉包括近端四肢、眼肌和延髓支配肌肉，可出現(xiàn)近端對稱性四肢無力、上瞼下垂、復視、球麻痹。重癥肌無力危象是重癥肌無力的最嚴重類型，是患者死亡的主要原因。
重癥肌無力綜合征定義為隨意肌肉無痛及疲勞性的無力，可由多種病因導致，見表1。先天性重癥肌無力綜合征是指涉及神經(jīng)肌肉接頭傳遞過程基因異常的一類疾病，不累及呼吸肌，因而不會出現(xiàn)重癥肌無力危象。神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙還可由多種中毒因素引發(fā)，如箭毒、蛇毒、蜱叮咬、肉毒中毒、有機磷及抗膽堿酯酶藥物過量等。在自身免疫性重癥肌無力中，新生兒暫時性重癥肌無力是由母親抗體被動轉運所致，為自限性疾病，通常4-6周改善，少數(shù)持續(xù)數(shù)月。 D-青霉胺誘導的重癥肌無力其發(fā)病機制與乙酰膽堿受體抗體陽性的重癥肌無力患者相似，所不同的是癥狀在停藥后可緩解。針對運動終板突觸前電壓門控通道的抗體導致肌無力綜合征(Lambert Eaton myasthenic syndrome)，少數(shù)自身免疫性重癥肌無力與該病有關，可有短暫和輕微的球麻痹，但甚少引發(fā)呼吸衰竭。累及突觸后膜的自身免疫性重癥肌無力，根據(jù)所檢出抗體的類型可分為兩類，即乙酰膽堿受體抗體相關重癥肌無力(acetylcholine receptor-myasthenia gravis，AChR-MG)及酪氨酸激酶抗體相關重癥肌無力(MuSK-MG)，臨床及免疫機制存在明顯不同，MuSK-MG多見于青少年女性，主要表現(xiàn)為面癱、球麻痹和呼吸肌無力，肢體無力相對較輕，有舌肌萎縮，免疫發(fā)病機制與胸腺無關?？贵w陰性者臨床表現(xiàn)與AChR-MG類似。
重癥肌無力危象的定義為自身免疫性重癥肌無力惡化，使患者需要機械通氣；或重癥肌無力患者胸腺切除術后機械通氣時間超過24h。
兒童重癥肌無力定義為0-19歲發(fā)病患兒，可根據(jù)首發(fā)癥狀的年齡再細分為青春期前重癥肌無力(＜12歲)和青春期后重癥肌無力(＞12歲)。據(jù)文獻報道，歐洲兒童重癥肌無力的發(fā)病率為每年1/100萬-5/100萬，少數(shù)歐洲以外國家報道本病的發(fā)生率在每年3.0/100萬-9.1/100萬。本病臨床表現(xiàn)及流行病學特點存在地域及種族差異。亞洲人群近50%的病例在兒童期出現(xiàn)首發(fā)癥狀，年齡高峰在5-10歲，無性別差異，在這組人群中超過70%的病例僅有眼部癥狀，多為良性病程。白種人僅有眼部癥狀的青春期前重癥肌無力自然緩解也很常見，達15.0%-34.7%。青春期前重癥肌無力的發(fā)病無性別差異，青春期后重癥肌無力則像其他自身免疫性疾病一樣，女性多見。非洲裔兒童重癥肌無力與亞洲人群及白種人迥異，對胸腺切除的反應率及自然緩解率均較低，且任何年齡段均以女性為主。青春期后重癥肌無力臨床起病與成人相似，病初多為眼部癥狀，近80%的病例逐漸出現(xiàn)全身肌肉無力的表現(xiàn)。而且青春期后重癥肌無力與自身免疫性疾病的關聯(lián)更密切，如自身免疫性甲狀腺疾病、皮肌炎、糖尿病或類風濕關節(jié)炎。
尚缺乏針對兒童重癥肌無力危象的流行病學資料，對重癥肌無力整體人群而言，15%-20%的重癥肌無力患者合并重癥肌無力危象，多數(shù)患者(75%)在診斷后的最初2年發(fā)生。隨著治療的不斷進步，最近40年重癥肌無力危象患者的病死率從75%降至4.5%。
重癥肌無力臨床可分為眼肌型、腦干型及全身型，典型表現(xiàn)為疲勞性肌無力，長時間或重復運動可使肌無力加重，如閱讀或咀嚼，有晨輕暮重和休息后緩解的特點。根據(jù)受累肌群不同可出現(xiàn)上瞼下垂、復視、斜視；咀嚼和吞咽困難、構音障礙；對稱性四肢無力，近端尤甚，全身疲乏、呼吸短促。腱反射常減弱但很少消失，瞳孔對光反射完整，感覺及腦功能正常。
重癥肌無力危象是重癥肌無力的最嚴重類型，因呼吸肌無力或球麻痹引發(fā)呼吸功能不全而需呼吸支持，臨床大致可分為呼吸泵衰竭型及上氣道梗阻型，見表2。一部分患者既往已確診本病，在多種因素的觸發(fā)下，導致病情急劇惡化。常見誘因包括感染、吸入性肺炎、手術、圍月經(jīng)期、某些藥物(表3)、免疫抑制劑減量、高溫環(huán)境、疼痛、失眠,以及生理、情緒的應激。但仍有30%-40%的病例未發(fā)現(xiàn)任何誘因。某些重癥肌無力病例則以重癥肌無力危象為首發(fā)表現(xiàn)，出現(xiàn)呼吸肌無力所致的呼吸功能不全，以及球麻痹所致的發(fā)作性青紫及喘鳴。青春期或圍青春期的此類患者多有提示性的臨床癥狀，近90%的全身型病例乙酰膽堿受體抗體陽性。但對于更小年齡段發(fā)病的兒童，因缺乏特異性癥狀，且抗體檢測多為陰性，給臨床診斷帶來諸多困難,此時應詳細詢問病史，仔細查體，做好相關的鑒別診斷，見表4-5。膽堿能危象與重癥肌無力危象最主要的鑒別點在于有過量使用膽堿酶抑制劑的病史及刺激膽堿能受體的癥狀及體征，即DUMBELS：D：腹瀉/出汗；U：尿失禁；M：瞳孔縮??；B：心動過緩、支氣管黏液溢/支氣管痙攣；E：嘔吐；L：流涎；S：流淚。
常用的輔助檢查有3項，血清抗體檢測、騰喜龍實驗及神經(jīng)重復電刺激。其中血清抗體檢測特異性最高，其余兩項僅提示神經(jīng)肌肉接頭存在病變，需結合臨床綜合判斷。
4.1 抗體檢測 乙酰膽堿受體(AchR)抗體常見于全身型重癥肌無力，眼肌型相對少見，一旦抗體檢測陽性，多可確診本病。但需注意，僅50%兒童重癥肌無力可出現(xiàn)AchR抗體，且年齡越小，抗體陽性的比例越低，同時在極少數(shù)情況下可出現(xiàn)假陽性，如自身免疫性肝病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腦病、肌萎縮脊髓側索硬化癥、接受青霉胺治療的類風濕關節(jié)炎、胸腺瘤。對AchR抗體檢測陰性的兒童重癥肌無力，還可進一步檢測酪氨酸激酶(MuSK)抗體、肌聯(lián)蛋白(anti-titin)及蘭尼堿受體(ryanodine receptor)抗體，目前已有零星的個案報道在兒童重癥肌無力中檢測出上述抗體。在成人，前述橫紋肌抗體與胸腺瘤密切相關，但這一聯(lián)系并未在兒童得到證實。抗體水平的檢測對病情觀察及療效判定并無幫助。合并胸腺瘤重癥肌無力患者術后可出現(xiàn)抗體滴度下降。
4.2 騰喜龍實驗 本實驗可輔助判定重癥肌無力，重癥肌無力危象與膽堿能危象的鑒別。騰喜龍為短效的膽堿酯酶抑制劑，增加神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿的數(shù)量，改善受體阻滯。重癥肌無力患者用藥后，上瞼下垂、眼肌癱瘓及四肢無力在30s內得到糾正，1-2min回到基線水平。正常人用藥后肌力并無改變。實驗陰性不能除外重癥肌無力。
4.3 神經(jīng)重復電刺激 將皮膚電極置于肌肉表面，給予3Hz和5Hz低頻電刺激，記錄肌肉復合動作電位，若動作電位的波幅下降10%以上則為陽性，陰性亦不能除外重癥肌無力。
4.4 影像學檢查 激素使用前應常規(guī)拍X線胸片除外結核可能。亦應常規(guī)行胸部CT或MRI檢查，判定有無胸腺增生及胸腺瘤。
對不同類型的重癥肌無力危象患者(AChR-MG，MuSK-MG及抗體陰性的重癥肌無力)，治療并無區(qū)別。具體措施分一般治療和特異性治療，一般治療包括氣道維護及機械通氣；停用觸發(fā)重癥肌無力危象的藥物及膽堿酯酶抑制劑；證實并治療感染；完善監(jiān)護措施。特異性治療包括血漿置換(plasma exchange，PE )、靜脈丙種球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)及大劑量激素。
5.1 氣管插管和機械通氣 恰當?shù)臍獾拦芾砗秃粑С质侵匕Y肌無力危象患者治療成功的關鍵，而識別即將發(fā)生的呼吸衰竭是重要的第一步。AChR-MG患者多先出現(xiàn)肋間肌及輔助呼吸肌無力，最后累及膈肌。MuSK-MG患者則在呼吸衰竭之前多出現(xiàn)球麻痹征象。臨床氣道及呼吸功能的評價遠比血氣分析更重要。對呼吸頻率超過正常一倍、矛盾呼吸、氣道保護反射缺乏、頸部屈肌無力及明顯CO2潴留患者，應盡早選擇性氣管插管和機械通氣。選擇性插管時應慎用神經(jīng)肌肉阻滯劑。若需使用，應首選速效的非去極化藥物，如羅庫溴銨或維庫溴銨。因重癥肌無力患者殘留的功能性乙酰膽堿受體減少，去極化藥物如琥珀酰膽堿，常規(guī)用藥難以達到效果且安全邊際低，延長癱瘓時間。而非去極化藥物僅需常規(guī)劑量的一半即可獲得滿意療效，且不延長癱瘓時間。撤機時應重點觀察呼吸肌的力度及氣道保護反射是否達到撤機要求。對年齡較大兒童，頸部屈肌及輔助呼吸肌的力度可作為撤機的輔助判斷指標。撤機模式可選擇PSV或SIMV PSV模式。撤機失敗的最常見原因為咳嗽無力。
無創(chuàng)機械通氣(noninvasive ventilation，NIV)可避免部分重癥肌無力危象患者的插管及再插管。雙水平正壓通氣在呼氣及吸氣相均給予一定正壓，增加流速、減少吸氣相的呼吸功，防止呼氣相的氣道塌陷及肺不張。成人資料顯示，約20%的重癥肌無力危象患者成功采用NIV進行呼吸支持，預測NIV成功的因素為血HCO3-＜30mmol/L和APACHE II評分＜6，而預測NIV失敗的因素為PCO2＞45mmHg(1mmHg=0.133kPa)。成功采用NIV進行呼吸支持者，通氣支持時間及入住ICU時間更短，肺部并發(fā)癥更少。但應注意對有球麻痹的患者，NIV可增加誤吸的風險。
5.2 觸發(fā)因素的處理 感染是重癥肌無力危象患者最常見的觸發(fā)因素，包括肺炎、支氣管炎、泌尿系感染、難辨梭狀芽孢桿菌結腸炎、菌血癥和膿毒癥。長期使用免疫抑制劑、呼吸肌無力及球麻痹是導致患者感染的主要危險因素，病原除常見的細菌譜外，還需特別注意免疫缺陷相關機會菌的感染。 避免使用導致重癥肌無力惡化的各類抗生素，如氨基糖苷類、大環(huán)內酯類、喹諾酮類及四環(huán)素類。仔細尋找其他誘因，給予相應處理，停用或避免使用導致重癥肌無力惡化的各類藥物。需強調，糖皮質激素既是重癥肌無力患者的治療用藥又是觸發(fā)因素，文獻報道因使用糖皮質激素導致重癥肌無力惡化的發(fā)生率在9%-18%，因此，開始使用糖皮質激素治療重癥肌無力時，應在有監(jiān)護設備的地方進行。關于持續(xù)使用膽堿酯酶抑制劑治療重癥肌無力危象尚存有爭議，主要的顧慮在于心血管的并發(fā)癥，以及大量使用膽堿酯酶抑制劑會導致唾液、胃液和支氣管過度分泌，增加誤吸和呼吸困難的風險。因此，無論患者是重癥肌無力危象或膽堿能危象，均主張停用膽堿酯酶抑制劑。
5.3 免疫調節(jié)治療 重癥肌無力危象兩項重要的免疫調節(jié)治療為IVIG和PE。具體方案和優(yōu)缺點見表6。若單用上述兩種治療無效或療效不佳，可在使用IVIG后加用PE或PE后加用IVIG。盡管在IVIG后使用PE有移除抗體的擔憂，但患兒既然已對IVIG失效，這種擔憂是不必要的?，F(xiàn)有的一些證據(jù)提示，PE比IVIG在重癥肌無力危象治療方面更有效。一項針對成人重癥肌無力危象患者的多中心回顧研究提示，PE在“1周的臨床療效”、“2周的呼吸功能”、“1個月的功能恢復”3個方面均優(yōu)于IVIG，但PE的并發(fā)癥更多，尤其是感染及血流動力學不穩(wěn)定。相反，另一項前瞻性研究并未發(fā)現(xiàn)兩者之間的差異，但這項研究的病患并非局限于重癥肌無力危象。成人資料顯示，在接受PE或IVIG初始治療后，約1/5患者需接受第2次治療，且以IVIG為初始治療者接受2次治療的幾率更高。另一項病例研究還發(fā)現(xiàn)，初始IVIG治療無效者使用PE均獲得良好療效。
糖皮質激素通常與IVIG或PE同時使用，因為激素開始起效的時間在2周以后，此時IVIG或PE的療效開始減弱。劑量為強的松1.0-1.5mg/kg/d，某些患者使用激素后會出現(xiàn)病情的惡化，需延長機械通氣時間。一項重癥肌無力急性惡化的病例觀察研究顯示，激素平均起效時間為13d，85%患者在3周內顯效。一旦患者病情改善，激素可逐漸減量并過渡到隔日用藥。
若患者不能耐受或對激素無效，可考慮在IVIG或PE后使用環(huán)孢菌素，但其起效時間需1-2個月。重癥肌無力危象患者不考慮使用其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤及霉酚酸酯，因起效時間均太長。
5.4 胸腺切除術 對合并胸腺瘤或胸腺增生的重癥肌無力危象患者主張盡早行胸腺切除術。而對于無胸腺增生及胸腺瘤的兒童重癥肌無力患者，主要的爭議在于切除的時機。較為統(tǒng)一的意見是對圍青春期或青春期后、乙酰膽堿抗體陽性的中到重度兒童重癥肌無力，主張盡早行胸腺切除術，且早期胸腺切除術(發(fā)病后1年內實施)較晚期切除術緩解率更高。但對青春期前、抗體陰性、眼肌型重癥肌無力，手術的時機尚不明確，主要的擔心在于，在小年齡段過早切除胸腺會對患兒免疫系統(tǒng)發(fā)育造成不利影響。盡管現(xiàn)有的長達14-17年的隨訪研究并未發(fā)現(xiàn)手術的不利影響，但缺乏更長時間的資料。另外與大兒童或青春期重癥肌無力相比，青春期前重癥肌無力自然緩解率本身就較高，胸腺切除術的優(yōu)勢并不明顯。Andrews發(fā)現(xiàn)，未行胸腺切除術的青春期前重癥肌無力自然緩解率達35%，而早期胸腺切除術的緩解率為27%，晚期切除術的緩解率為30%?；谏鲜鲈?，對青春期前重癥肌無力行胸腺切除術宜慎重，但若存在以下情況仍可考慮切除胸腺：膽堿酯酶抑制劑、免疫調節(jié)或免疫抑制劑治療無效；或患兒不能耐受高強度的前述治療。胸腺切除術前應盡量維持患兒穩(wěn)定，否則術后容易合并并發(fā)癥，甚至可出現(xiàn)重癥肌無力危象。
中國小兒急救醫(yī)學雜志 2015年10月第22卷第10期
作者：周濤（廣東省中山市博愛醫(yī)院PICU） 錢素云（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院PICU）
