北京時間10月7日下午17：30，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，來自霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的William G. Kaelin Jr、弗朗西斯·克里克研究所的Sir Peter J. Ratcliffe和約翰斯霍普金斯的Gregg L. Semenza因揭示細胞感知和適應(yīng)氧氣供應(yīng)的機制而獲得此獎。
2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主：小威廉·凱林（William G. Kaelin Jr.），彼得·J·拉特克利夫爵士（Sir Peter J. Ratcliffe）和美國醫(yī)學(xué)家格雷格·L·塞門扎（Gregg L. Semenza）
動物需要氧氣來將食物轉(zhuǎn)化成為可用的能量，幾個世紀以來，科學(xué)家們已經(jīng)非常了解氧氣的重要性了，但細胞如何適應(yīng)氧氣水平的改變，研究人員一直并不清楚。研究者William G. Kaelin Jr.， Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza通過研究揭示了細胞如何感知并適應(yīng)氧氣供應(yīng)的變化，他們鑒別出了一種特殊的分子機制，其能調(diào)節(jié)基因的活性來響應(yīng)不同水平的氧氣。今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主的重大研究發(fā)現(xiàn)揭示了生命中最重要的適應(yīng)性過程之一其中的機制，其能為我們理解氧氣水平影響細胞代謝和生理學(xué)功能奠定一定的基礎(chǔ)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)或有望幫助開發(fā)治療貧血、癌癥和多種人類疾病的新型策略。氧氣的分子式是O?，占地球大氣的五分之一，氧氣還是動物生命所必須的成分，能被存在于幾乎所有動物細胞線粒體中所利用，以便于將食物轉(zhuǎn)化為有用的能量，1931年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主Otto Warburg曾揭示了食物轉(zhuǎn)化為能量的過程其實是一個酶催化的過程。在進化過程中，機體會產(chǎn)生一種特殊機制來確保組織和細胞能得到足夠的氧氣供應(yīng)，頸動脈體與頸兩側(cè)的大血管相鄰，其含有特殊的細胞，能夠感知血液中氧氣的水平。1938年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予Corneille Heymans，以表彰其揭示通過頸動脈體的血氧感應(yīng)是如何通過與大腦的直接交流來控制機體呼吸頻率的。除了頸動脈體快速適應(yīng)低氧水平（缺氧）外，機體中還存在其它基本達到生理學(xué)適應(yīng)過程，缺氧的一個關(guān)鍵生理學(xué)反應(yīng)就是促紅細胞生成素（EPO）水平的上升，其能夠增加機體紅細胞的產(chǎn)生，激素控制的紅細胞產(chǎn)生的重要性早在20世紀初期就廣泛人們所知，但這一過程本身是如何被氧氣所控制的，目前仍然是一個謎題。
研究者Gregg Semenza就對EPO基因進行了研究，同時揭示了EPO基因是如何被不斷改變的氧氣水平所調(diào)節(jié)的，并通過使用基因修飾小鼠進行研究。研究者發(fā)現(xiàn)，位于EPO基因附近的特殊DNA片段能夠介導(dǎo)機體對缺氧的反應(yīng)；研究者Sir Peter Ratcliffe則對EPO基因的氧氣依賴性調(diào)節(jié)進行了研究。研究人員發(fā)現(xiàn)，幾乎所有組織中都存在氧氣感應(yīng)機制，并不僅僅是在正常產(chǎn)生EPO的腎臟細胞中，這些研究發(fā)現(xiàn)也指出，這種機制是非常普遍的，而且在很多不同類型的細胞中都能發(fā)揮作用。研究者Semenza希望能夠鑒別出介導(dǎo)這種反應(yīng)的細胞組分，當其對培養(yǎng)中的肝臟細胞進行研究時，他發(fā)現(xiàn)了一種特殊蛋白復(fù)合體，它能以一種氧氣依賴性的方式與所鑒別出的DNA片段相結(jié)合，研究者將這種復(fù)合體稱之為缺氧誘導(dǎo)因子（HIF，hypoxia-inducible factor）。1995年Semenza開始了對HIF復(fù)合體的廣泛研究，同時其研究團隊也發(fā)表了一些重要的研究成果，包括鑒別出了編碼HIF的基因等，HIF由兩種不同的DNA結(jié)合蛋白組成，即所謂的轉(zhuǎn)錄因子，如今叫做HIF-α和ARNT，如今研究人員可以開始解開這個難題了。圖1：當氧氣水平較低時（缺氧），HIF-1α就能被保護免于在細胞核中被降解和積累，在細胞核中，其能與ARNT綁定并在缺氧調(diào)節(jié)基因中與特殊DNA片段相結(jié)合（1）；在正常氧氣水平下，HIF-1α能被蛋白酶體快速降解（2）；氧氣能通過將羥基基團添加到HIF-1α上來調(diào)節(jié)降解過程（3）；VHL蛋白能夠識別并形成一個攜帶HIF-1α的復(fù)合體，從而以一種氧氣依賴性的方式來對其進行降解（4）。VHL?。?/strong>一個意想不到的合作契機當氧氣水平較高時，細胞中就會擁有較低水平的HIF-α。然而，當氧氣水平較低時，HIF-α的水平就會增加，便于結(jié)合并調(diào)節(jié)EPO基因和其它攜帶HIF結(jié)合DNA片段的基因（圖1）。目前多個研究小組通過研究發(fā)現(xiàn)，正常情況下能快速降解的HIF-α能在缺氧時防止發(fā)生降解，在正常的氧氣水平下，被稱之為蛋白酶體（proteasome，2004年諾貝爾化學(xué)獎得主Aaron Ciechanover所發(fā)現(xiàn)）的細胞及其能夠降解HIF-α。在這種情況下，一種名為泛素的小型肽類則會被添加到HIF-α上，泛素是蛋白酶體降解蛋白質(zhì)的一個標記，泛素如何以一種氧氣依賴性的方式與HIF-α進行結(jié)合目前仍然是科學(xué)家們研究的一個核心問題。答案似乎來自于一個意想不到的方向，當研究者Semenza和Ratcliffe在研究EPO基因調(diào)控的同時，癌癥研究者William Kaelin， Jr正在研究一種遺傳性綜合征—von Hippel-Lindau病(VHL病，希佩爾林道病)，這種遺傳性疾病會導(dǎo)致攜帶遺傳性VHL突變的家庭成員患某些特定癌癥的風(fēng)險明顯增加。研究者Kaelin表示，VHL基因能夠編碼一種抑制癌癥發(fā)生的特殊蛋白質(zhì)。他發(fā)現(xiàn)，缺少功能性VHL基因的癌細胞通常會表達異常高水平的低氧調(diào)節(jié)基因，但當VHL基因被重新引入癌細胞時，癌細胞又會恢復(fù)正常水平，這是一條重要的線索，其能夠表明，VHL在某種程度上參與了缺氧狀態(tài)的調(diào)節(jié)過程中。來自多個研究小組的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，VHL是泛素標記蛋白質(zhì)復(fù)合體的一部分，能夠促進蛋白質(zhì)被蛋白酶體降解；研究者Ratcliffe及其團隊通過研究發(fā)現(xiàn)，VHL還能與HIF-α發(fā)生物理相互作用，這也是正常氧氣水平下進行蛋白質(zhì)降解所必須的過程，這證實了VHL與HIF-α之間存在神秘關(guān)聯(lián)。雖然很多研究已經(jīng)有了結(jié)果，但研究者仍然缺乏理解氧氣水平調(diào)節(jié)VHL與HIF-α之間相互作用的機制，研究者重點對HIF-α蛋白中對VHL依賴性降解的部分進行了重點研究，研究者Kaelin和Ratcliffe推測，氧氣感知的關(guān)鍵或許存在于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的某個位點。2001年同時發(fā)表的兩篇研究報告中發(fā)現(xiàn)，在正常氧氣水平下，羥基基團會被添加到HIF-α的兩個特定位點（圖1），這種稱之為prolyl羥基化（脯氨酰羥基化）的蛋白質(zhì)修飾能夠促進VHL識別并結(jié)合HIF-α，從而解釋正常氧氣水平下，如何在氧氣感知酶類（也就是prolyl羥化酶）的幫助下控制HIF-α的快速降解。研究者Ratcliffe等人的進一步研究確定了關(guān)鍵的prolyl羥化酶，揭示了HIF-α的基因激活功能能夠被氧氣依賴性的羥基化所調(diào)節(jié)，如今研究者已經(jīng)闡明了氧氣感知的機制以及其是如何進行工作的。圖2：獲得2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的氧氣感應(yīng)機制研究在機體生理學(xué)研究上具有重要意義，比如其對于機體代謝、免疫反應(yīng)和適應(yīng)性運動能力等，同時許多病理學(xué)過程也會受到氧氣感應(yīng)的影響，目前研究人員正在加快速度研究來開發(fā)新型藥物抑制或激活氧氣調(diào)節(jié)機制，從而有效治療貧血、癌癥和其它疾病。氧氣能夠塑造機體生理學(xué)和病理學(xué)改變基于今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主的開創(chuàng)性工作，如今我們能夠深入理解不同氧氣水平調(diào)節(jié)機體基礎(chǔ)生理學(xué)過程的分子機制，氧氣感應(yīng)能夠促進細胞適應(yīng)低氧水平下的代謝，比如機體進行激烈運動時的肌肉狀態(tài)。氧氣感知所控制的適應(yīng)性過程的其它例子還包括心血管的生成和紅細胞的產(chǎn)生，機體免疫系統(tǒng)和許多其它生理學(xué)功能都會被氧氣感知機器進行精細化地調(diào)節(jié)，氧氣感知對控制正常血管的形成和胎盤的發(fā)育也至關(guān)重要。氧氣感知過程是多種疾病發(fā)生的核心（圖2），比如，慢性腎臟功能衰竭的患者常常因為EPO表達水平的下降而遭受嚴重貧血，EPO能夠被腎臟中的細胞所產(chǎn)生，其對于控制紅細胞產(chǎn)生至關(guān)重要。此外，氧氣調(diào)節(jié)機制在癌癥發(fā)生過程中也扮演著非常關(guān)鍵的角色；在腫瘤中，氧氣調(diào)節(jié)機器能被用來刺激血管生成和重塑細胞代謝，從而有效地促進癌細胞增殖。目前很多實驗室和制藥公司都正在不斷深入研究，重點研究能夠通過激活或阻斷氧氣感知機制來干預(yù)不同疾病狀態(tài)的新型藥物。Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. et al. Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA， （1991）88， 5680-5684， doi: 10.1073/pnas.88.13.5680Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. et al.Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA （1995）， 92， 5510-5514，doi: 10.1073/pnas.92.12.5510Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature （1999）， 399， 271-275 doi：10.1038/20459Mircea, I., Kondo, K., Yang, H.,et al. HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation：Implications for O2 sensing. Science（2001）， 292， 464-468，doi：10.1126/science.1059817Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., et al. Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science（2001）， 292， 468-472， doi：10.1126/science.10597962019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主簡介1957年出生于紐約，取得了杜克大學(xué)的博士學(xué)位，William Kaelin， Jr在約翰霍普金斯大學(xué)和達納-法伯癌癥研究所接受了內(nèi)科和腫瘤學(xué)的專科培訓(xùn)，同時在達納-法伯癌癥研究所建立了自己的實驗室，并與2002年正式成為哈佛醫(yī)學(xué)院的教授，從1998年開始，就已經(jīng)成為了霍華德休斯頓醫(yī)學(xué)院的研究員。1954年出生于英國蘭開夏郡，曾在劍橋大學(xué)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，并在牛津大學(xué)接受了腎病學(xué)的專業(yè)培訓(xùn)，同時在牛津大學(xué)建立了自己獨立的研究小組，并于1996年成為教授，目前Sir Peter J. Ratcliffe是Francis Crick研究所的臨床研究主任、牛津Target發(fā)現(xiàn)研究所的主任，以及路德維希癌癥研究所的研究成員。1956年出生于紐約，其獲得了哈佛大學(xué)的學(xué)士學(xué)位，并于1984年獲得了賓夕法尼亞大學(xué)費城醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，同時在杜克大學(xué)接受了兒科專家的培訓(xùn)，并在約翰霍普金斯大學(xué)進行了博士后研究，建立了自己的研究團隊，1999年Gregg L. Semenza成為了約翰霍普金斯大學(xué)的教授，從2003年開始擔任約翰霍普金細胞工程研究所血管研究計劃小組的主任。
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