【癌癥藥物在人腦癌癥患者中開始臨床試驗(yàn)】刺激癌細(xì)胞自我毀滅的藥物已被闡明用于臨床試驗(yàn)患有間變性星形細(xì)胞瘤（一種罕見的惡性腦腫瘤）和多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（一種積極的晚期腦癌）的患者。該階段Ib試驗(yàn)將確定實(shí)驗(yàn)藥物PAC-1是否可以安全地與標(biāo)準(zhǔn)腦癌化療藥物替莫唑胺聯(lián)合使用。
該試驗(yàn)被批準(zhǔn)用于在一線治療后已經(jīng)看到其癌癥進(jìn)展的患者。這是PAC-1單獨(dú)進(jìn)行的人體I期臨床試驗(yàn)在各種晚期癌癥患者中的延伸。 I期試驗(yàn)旨在測試人類患者新藥的安全性。
PAC-1是不尋常的，因?yàn)樗軌虼┰窖X屏障，對大多數(shù)抗癌藥物來說是一個(gè)巨大的障礙。伊利諾斯大學(xué)化學(xué)教授Paul Hergenrother在十多年前發(fā)現(xiàn)了PAC-1的抗癌作用，該藥物靶向procaspase-3，一種在許多癌細(xì)胞中過度表達(dá)的酶。經(jīng)過人類細(xì)胞系和嚙齒類動(dòng)物的檢測后，伊利諾斯州獸醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)教授Hergenrother和獸醫(yī)腫瘤學(xué)家Timothy Fan博士在寵物狗身上測試了PAC-1對各種天然癌癥的作用。
Hergenrother說：“大多數(shù)癌癥都有升高的procaspase-3水平。 “打開時(shí)，procaspase-3殺死細(xì)胞?！?/p>
他說，癌細(xì)胞優(yōu)先于正常的細(xì)胞回收途徑。
他說：“PAC-1恢復(fù)了procaspase-3的活化，因?yàn)檫@種酶在癌細(xì)胞中升高，可以針對非癌細(xì)胞上的癌細(xì)胞。
已經(jīng)在寵物狗中評估了PAC-1，其具有天然存在的骨肉瘤，淋巴瘤和最近的神經(jīng)膠質(zhì)瘤 - 與人類中的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相似的腦癌。 2016年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PAC-1與多柔比星（一種也用于人類的化學(xué)治療劑）的聯(lián)合應(yīng)用，在4例患有淋巴瘤的狗和6例患有骨肉瘤的狗中導(dǎo)致腫瘤減少。狗的試驗(yàn)仍在繼續(xù)，到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PAC-1是安全的，除了偶爾的胃腸痛苦之外幾乎沒有可觀察的副作用。研究人員在“Oncotarget”雜志上報(bào)告了他們在嚙齒動(dòng)物和腦癌患犬中的最新發(fā)現(xiàn)。
Fan說，患有某些自然發(fā)生的癌癥的狗可能比人類癌癥的其他動(dòng)物模型更好，因?yàn)橛糜谠S多癌癥藥物測試模型的小鼠和大鼠必須植入人類癌細(xì)胞以模擬特定類型的腫瘤。
他說：“這就要求嚙齒動(dòng)物免疫力低下，以減輕人體細(xì)胞的排斥反應(yīng)?！?“因此，大多數(shù)嚙齒動(dòng)物腫瘤模型并不能忠實(shí)地概括腫瘤微環(huán)境 - 特別是人體對腫瘤的免疫監(jiān)視。
“嚙齒動(dòng)物模型是有限的，但它們?nèi)匀挥杏?，”范說。
狗中的某些癌癥在遺傳上與人類相似，并對相同的藥物作出反應(yīng)。狗的尺寸也與人類更相似，因此可以作為更好的模型來評估藥物在更大的腫瘤群體中的表現(xiàn)如何。
Fan說：“我將自發(fā)性腫瘤視為對嚙齒動(dòng)物模型的補(bǔ)充，并認(rèn)識(shí)到并非所有的寵物狗發(fā)現(xiàn)都必然會(huì)類似于人。
PAC-1在晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者中的臨床試驗(yàn)表明，該藥物的耐受性良好，測試劑量高達(dá)每天450毫克，醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家Arkadiusz Dudek博士說， Vanquish腫瘤學(xué)委員會(huì)正在為臨床試驗(yàn)提供資金。
I期臨床試驗(yàn)擴(kuò)大到腦癌患者將以每天375 mg的PAC-1劑量開始，并將逐漸增加劑量以測試其與標(biāo)準(zhǔn)腦癌化療劑替莫唑胺組合的安全性，他說。
到目前為止，單獨(dú)使用PAC-1的臨床試驗(yàn)在人體中沒有觀察到明顯的副作用。研究人員報(bào)告說，單劑試驗(yàn)的頭5個(gè)劑量水平的人類患者都沒有因?yàn)楦弊饔枚顺鲅芯?。由于此類試?yàn)旨在衡量安全性而不是療效，因此該團(tuán)隊(duì)無法報(bào)告I期臨床試驗(yàn)的臨床結(jié)果。
Dudek說，手術(shù)是間變型星形細(xì)胞瘤的一線治療，其次是替莫唑胺（替莫唑胺），這是一種治療腦癌的少數(shù)有效療法之一。人類多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者通常接受手術(shù)切除盡可能多的癌組織，然后用替莫唑胺進(jìn)行放療和口服治療。
Dudek說，在手術(shù)中找到并移除所有的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌細(xì)胞幾乎是不可能的。
他說：“多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤具有沿著大腦內(nèi)部血管無聲傳播的特征。 “這就是為什么大多數(shù)患者不幸在手術(shù)和放療后會(huì)復(fù)發(fā)的原因?！?/p>
接受標(biāo)準(zhǔn)治療的人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位生存期約為15個(gè)月。
膠質(zhì)瘤試驗(yàn)中的三只狗每天口服PAC-1與替莫唑胺和“治愈意圖”輻射。
Fan說，替莫唑胺通常在犬科病人身上使用太昂貴。他說，狗對聯(lián)合用藥的耐受性非常好，對治療反應(yīng)良好。
他說：“所有這三只狗至少都有我們所說的部分反應(yīng)，這意味著腫瘤減少了30％以上。 “其中一只狗有一個(gè)完整的反應(yīng)，通過連續(xù)MRI掃描確定，聯(lián)合治療84天后，腫瘤體積減少100％。
范說，需要對犬進(jìn)行更大規(guī)模的研究，以確定治療效果是否一致和可重復(fù)，并量化PAC-1對陽性結(jié)果的貢獻(xiàn)程度。
藥物開發(fā)初創(chuàng)企業(yè)Hergenrother于2011年成立的Vanquish Oncology公司已經(jīng)獲得了伊利諾斯大學(xué)的技術(shù)許可，專注于將PAC-1推向臨床。與任何研究人員一樣，確定PAC-1的真正安全性和有效性將需要幾年的人體臨床試驗(yàn)。（sunshine2015 207459）
聯(lián)系客服
