GMP新版《確認與驗證》的附錄于2015年頒布并執(zhí)行，可從縱向與橫向上做一些比較?？v向上，它可以比較2010年GMP法規(guī)正文以及以往的GMP法規(guī)；橫向上，可以比較歐盟最新的GMP附錄15《確認與驗證》。都可梳理出若干差別。
相較2010年GMP法規(guī)正文以及以往的GMP法規(guī)，它主要有以下不同及變化： 確認與驗證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程 提出關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)歐盟最新GMP附錄15《確認與驗證》討論稿，也是2015年頒布的。中國版與之相比，有如下不同： 沒有FAT、SAT（FAT，SAT和驗證的相互補充）
沒有提及公用系統(tǒng)驗證（惰性氣體、冷卻劑質(zhì)量、季節(jié)變化） 沒有詳細提及持續(xù)工藝驗證（傳統(tǒng)驗證、連續(xù)驗證、生命周期中的驗證）出現(xiàn)這些差別，各有原因，比如說橫向比較中的這些不同點：在中國，F(xiàn)AT和SAT并沒有明確要求必須去做，但在歐盟GMP附錄，包括WHO最新頒布的《確認與驗證》指南，都把FAT和SAT寫進去了。包裝驗證主要指包裝設(shè)備和包裝過程的驗證，這在中國GMP中沒有提到。也許是歐洲的包裝工藝自動化程度比較高且比較普遍，因此將包裝驗證也作為了關(guān)鍵的驗證納入法規(guī)，而中國法規(guī)還沒有明確的要求。公用系統(tǒng)的驗證包括惰性氣體、冷卻劑質(zhì)量以及隨著季節(jié)變化公用系統(tǒng)驗證，比如說水系統(tǒng)的季節(jié)性第三周期的PQ的總結(jié)和驗證，但中國法規(guī)和指南較少提及其他公用系統(tǒng)的驗證和確認情況。分析方法驗證中國2015版的藥典提得比較詳細，但GMP附錄提及較少，且沒有具體的要求和實施方案，如，表面微生物檢測方法驗證在歐盟GMP附錄中已經(jīng)明確要求了，但中國新版驗證指南和法規(guī)并沒有詳細提及。歐盟的工藝驗證分為三個階段，包括傳統(tǒng)驗證、連續(xù)驗證、生命周期中的驗證，但中國GMP沒有詳細提及。這些基本面上的比較，有助于我們更好地把握中國新版GMP《確認與驗證》的附錄。以下，我對《確認與驗證》附錄關(guān)鍵條款和內(nèi)容，進行解讀和探討。企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認和驗證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確認。確認與驗證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。廣義上的生命周期，也就是ICHQ10提到的藥品在生命周期的循環(huán)，從實驗室研究一直到藥品的退市整個生命過程。狹義上指的是產(chǎn)品制造的生命周期，也就是從原輔料（生物藥從菌毒種/細胞）一直到臨床使用及不良反應(yīng)的產(chǎn)品生命周期。這兩個循環(huán)都應(yīng)該是藥品生命周期的控制過程。圖1中，紅色標(biāo)記的部分，目前藥廠驗證滲透稍微少一些。黃色標(biāo)記的部分，驗證目前已經(jīng)開始涉掠，如不良反應(yīng)、臨床研究等階段已經(jīng)涉及到了計算機化系統(tǒng)的驗證，儲存運輸過程的冷庫的驗證，在GSP中已經(jīng)涉及到了很多驗證工作。這些部分的驗證正逐步受到重視。而圖1中黑色標(biāo)記的部分，藥廠目前做得比較多，非常有經(jīng)驗，比如原液的制備、檢驗放行、工藝驗證、商業(yè)化生產(chǎn)、再申報復(fù)檢等等。藥廠驗證工作要貫穿工藝驗證的整個生命周期，驗證要貫穿藥品工藝的整個生命周期。藥廠在實際工作中需補強驗證薄弱的部分。所有的確認與驗證活動都應(yīng)當(dāng)事先計劃。確認與驗證的關(guān)鍵要素都應(yīng)在驗證總計劃或同類文件中詳細說明。驗證總計劃應(yīng)當(dāng)至少包含以下信息：（二）確認與驗證活動的組織機構(gòu)及職責(zé)；（七）保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認和再驗證；藥廠需事先計劃驗證活動。第四條對驗證主計劃有詳細要求，如職責(zé)、組織機構(gòu)、驗證項目、日程安排、保持驗證狀態(tài)的策略。歐盟附錄里面還提到了所需資源、物料的驗證評估。驗證主計劃應(yīng)側(cè)重實用性，如制定的規(guī)則及職責(zé)應(yīng)該更詳細一些，這樣才能真正指導(dǎo)實際生產(chǎn)驗證活動。在制定驗證工作，比如新的項目/車間或者改造車間，職責(zé)劃分可以說是驗證計劃的起點。職責(zé)有幾種劃分方法，這些方法可以穿插進行，亦可同時進行。第一：按行政職責(zé)劃分，份內(nèi)人管份內(nèi)事。比如QC實驗室、倉儲運輸、共用系統(tǒng)等都有對應(yīng)負責(zé)人，然后又有班組長、具體操作人員等。第二：按文件流程劃分，流程內(nèi)人負責(zé)流程內(nèi)事。按照文件的形式每個人負責(zé)對相應(yīng)的文件起草。第三：按技術(shù)職責(zé)劃分劃分，專業(yè)的人做專業(yè)事。這又分為兩種，第一種按照專業(yè)劃分，比如空調(diào)系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、滅菌系統(tǒng)、恒溫濕冷庫、原料及半成品的工藝驗證等等。第二種按照文件的體系劃分，如VMP、URS、DQ、IQ、OQ、PQ、FAT和SAT都是由誰具體來起草？供應(yīng)商、專業(yè)工程師、具體的車間操作人員，還是QA人員等等？ 職責(zé)劃分是驗證主計劃的基礎(chǔ)，由誰去做明確了，但是需要做哪些呢？第一步，首先有系統(tǒng)劃分表格，項目中包含的系統(tǒng)，系統(tǒng)的節(jié)點、編號、供應(yīng)商，包括系統(tǒng)的特殊說明（比如，空調(diào)系統(tǒng)是否包括AHU風(fēng)機，水系統(tǒng)是否包括終端的處理單元，如過濾、冷凝等，壓縮空氣系統(tǒng)是否包括終端除菌過濾器等，以上這些小的組件包括在具體哪個系統(tǒng)需要明確，否則容易落項）。第二步，需要梳理清楚具體要做的驗證項目。分完類系統(tǒng)之后，通過SIA劃分哪些需要做，關(guān)鍵系統(tǒng)必須做驗證，非關(guān)鍵系統(tǒng)進行調(diào)試和確認即可。最后一步，通過驗證矩陣，列出SIA評估的關(guān)鍵系統(tǒng)，并羅列每項系統(tǒng)對應(yīng)的文件和工作內(nèi)容，如合同、URS、FS、DS、軟件設(shè)計說明、硬件設(shè)計說明、校準(zhǔn)調(diào)試、FAT、SAT、DQ、IQ、OQ、PQ等。這一步的目的就是在做驗證的時候，明確工作量的多少，明確向供應(yīng)商索要的材料。舉個例子，簡單的醫(yī)用冰箱，是否需要有FS、DS、詳細的URS等？——可以根據(jù)實際情況去決定。一些商品化的東西，根據(jù)以往的經(jīng)驗，反應(yīng)良好且市場反應(yīng)也比較好的一般設(shè)備，供應(yīng)商在設(shè)計時可做簡化的處理。企業(yè)完全可以把更多精力放在需要詳細設(shè)計的系統(tǒng)上，比如空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等等。確定需要驗證的項目內(nèi)容后，下一步就是制定項目進度。建議企業(yè)能夠按照進度，一步步將驗證做下來，進度安排可以幫助大家處理好邏輯關(guān)系。比如說，空調(diào)系統(tǒng)要在水系統(tǒng)之后進行確認，否則潔凈廠房將在失控的狀態(tài)下清潔。純化水系統(tǒng)一定要在純蒸汽和注射水之前確認。壓縮空氣系統(tǒng)也要在滅菌柜、灌裝機驗證之前進行確認，否則無法提供潔凈可靠的壓縮空氣。把上述工作完成后，很容易列出一份文件的總目錄。拿純化水系統(tǒng)舉例，目錄包括SIA報告、URS、FDS、CCA、DQ、DQ報告、IQ、IQ報告、DQ、DQ報告，PQ跟分配系統(tǒng)一起做，文件編號、名稱、執(zhí)行者和執(zhí)行日期等。執(zhí)行者和執(zhí)行日期更偏重于職責(zé)管理。歐盟認證中提到了資源配置。在驗證過程中，會有哪些儀器設(shè)備，這些設(shè)備不是所有都由藥廠提供，可能會由供應(yīng)商提供或者由第三方測試提供。另外，還要考慮驗證所需要的物料，比如BI（微生物指示劑）、化學(xué)指示卡等，這些物料是否通過QC的放行，是否有詳細的物料管理，以及是經(jīng)過什么手段和流程到達驗證人員和具體操作人員的手中。——這些都是歐盟認證對資源和物料的要求。也就是說所有的物料和儀器應(yīng)該納入藥廠QMS體系中，驗證儀器要納入計量體系，驗證的物料要納入供應(yīng)商管理體系和QC管理體系。驗證主計劃不是形式，希望做成一個真正利于藥廠管理、利于項目推進的有用文件。供應(yīng)商或第三方提供驗證服務(wù)的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對其提供的確認與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告的適用性和符合性進行審核、批準(zhǔn)。第七條主要包含第三方驗證內(nèi)容。第三方驗證已經(jīng)在GMP中得到認可和規(guī)范。問題在于：藥廠在管理過程中有沒有一系列的規(guī)范來應(yīng)和這一條。如，質(zhì)量體系是怎么建立的？遇到第三方文件怎么辦？質(zhì)量手冊中是否體現(xiàn)與第三方合作協(xié)議具體怎么做？有沒有在VMP、SOP等文件中提及第三方驗證的管理？崗位職責(zé)中誰來與第三方接洽并完成驗證？操作的記錄由誰整理？認證過程中檢查官對人員詢問由誰負責(zé)解答？確認或驗證活動結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，撰寫確認或驗證報告。企業(yè)應(yīng)當(dāng)在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估，必要時進行徹底調(diào)查，并采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施；變更已批準(zhǔn)的確認與驗證方案，應(yīng)當(dāng)進行評估并采取相應(yīng)的控制措施。確認或驗證報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)過書面審核、批準(zhǔn)。第八條主要包含偏差和變更評估。在審計過程中，不僅是驗證的審計，更主要是體系的審計。我個人認為：體系的審計永遠都是核心的內(nèi)容，是技術(shù)審計的基礎(chǔ)。沒有任何偏差和變更的驗證只會引起審計官更大的興趣。隨之而來的問題是，第三方的偏差變更評估體系與制藥企業(yè)是一致的嗎？如果不一致，該怎么做？有沒有文件規(guī)定該怎么去辦？驗證的偏差管理體系是是否與企業(yè)的偏差管理體系是一致的，包括上溯到研發(fā)和臨床階段，如果出現(xiàn)偏差和變更怎么辦？建議體系走自己的，或者提前給供應(yīng)商培訓(xùn)或交流。當(dāng)確認或驗證分階段進行時，只有當(dāng)上一階段的確認或驗證報告得到批準(zhǔn)，或者確認或驗證活動符合預(yù)定目標(biāo)并經(jīng)批準(zhǔn)后，方可進行下一階段的確認或驗證活動。上一階段的確認或驗證活動中不能滿足某項預(yù)先設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)或偏差處理未完成，經(jīng)評估對下一階段的確認或驗證活動無重大影響，企業(yè)可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批準(zhǔn)。這一條是驗證邏輯的銜接性。上一階段的驗證未完成，下一階段是不可能進行的。上述在講解第四條提到了技術(shù)邏輯性。而這一條更多的是指管理邏輯性，如DQ沒做完，就不能做IQ，應(yīng)注意上下相承的時間及邏輯關(guān)系。V模型大家都很熟悉了。這其實很有趣，這個模型在ISPE、WHO驗證和確認中都是有的。GAMP5里，HDS和SDS不能混為一談的，是不同的模式。我個人認為：單體的設(shè)備沒必要弄HDS和SDS，都可以放到FDS、DDS里面進行說明。GAMP5有軟件設(shè)計說明、硬件設(shè)計說明（包括VP、QPP、RTM等一系列的文件和流程）。實際上藥廠普通的設(shè)備及系統(tǒng)的驗證，沒有必要如GAMP5流程那么復(fù)雜。當(dāng)驗證結(jié)果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)當(dāng)進行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進行調(diào)整，需進行科學(xué)評估，得出最終的驗證結(jié)論。這一條涉及到體系的問題。圖8是藥廠的QMS體系，包括質(zhì)量調(diào)查、年度回顧、趨勢分析、偏差、校準(zhǔn)、供應(yīng)商管理、培訓(xùn)、維護、CAPA、QC的趨勢分析、變更、技術(shù)轉(zhuǎn)移等等。在驗證的過程中，上述因素或者說管理的方式是怎么參與進來的，然后怎么進行評估和調(diào)整，走什么樣的流程進行變更和調(diào)整等，這些在預(yù)先的設(shè)定中都要有說明。企業(yè)應(yīng)當(dāng)對新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備按照預(yù)定用途和本規(guī)范及相關(guān)法律法規(guī)要求制定用戶需求，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。設(shè)計確認應(yīng)當(dāng)證明設(shè)計符合用戶需求，并有相應(yīng)的文件。第十一條、十二條是“第一節(jié) 設(shè)計確認”里的條款，包含驗證的具體內(nèi)容跟以往GMP（原文）并沒有大的變化。新的或該改造項目必須符合預(yù)定用途（URS）、規(guī)范（GMP）以及GXP（相關(guān)法律法規(guī)、非技術(shù)指南、非行業(yè)慣例）。GXP是否包含在設(shè)計確認內(nèi)，個人覺得沒有什么必要。舉例來說，楚天華通做壓力容器，壓力容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)GB150，算不算GMP的規(guī)范，可不可以參考（URS一定會有的）？但實際上藥品質(zhì)量關(guān)注的僅僅是GXP。雖然很重要，關(guān)系到安全生產(chǎn)，關(guān)系到EHS，但壓力容器標(biāo)準(zhǔn)跟藥品質(zhì)量（GMP）并不是那么息息相關(guān)的。URS審計過程中，首先是流程審計，然后是技術(shù)審計。流程審計側(cè)重的幾個問題：URS由誰寫，如何流轉(zhuǎn)、審批和歸檔等，而不僅僅側(cè)重于URS的技術(shù)。當(dāng)然， 設(shè)計確認的時候，URS技術(shù)審計就很重要了。一般原則，檢查設(shè)計是否符合用戶需求，并不是設(shè)計本身的合理性。每個企業(yè)都有其各自不同的情況，所有的URS都不可能按照同一個標(biāo)準(zhǔn)去做。新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備需進行安裝確認。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)用戶需求和設(shè)計確認中的技術(shù)要求對廠房、設(shè)施、設(shè)備進行驗收并記錄。安裝確認至少包括以下方面：（一）根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝是否符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（二）收集及整理（歸檔）由供應(yīng)商提供的操作指南、維護保養(yǎng)手冊；（三）相應(yīng)的儀器儀表應(yīng)進行必要的校準(zhǔn)。第十四條的“根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝是否符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)”，對于驗證來說，就是PID、安裝圖、電氣圖、網(wǎng)絡(luò)圖等等，映射出來的一個問題是：企業(yè)的圖紙管理，這些圖紙到底歸質(zhì)量部還是工程部？怎么進行受控，怎么進行管理？在內(nèi)部管理中可能會有一些問題。除使用、維護保養(yǎng)材料外，外購件（供應(yīng)商的供應(yīng)商材料）的手冊，技術(shù)材料等又該怎么管？這些都是藥廠需要考慮的。計量校準(zhǔn)延伸到中華人民共和國計量法（2015年修正），提到了哪些內(nèi)容需要政府部門或者事業(yè)單位出具校準(zhǔn)報告才被認可。但其實有一個誤區(qū)：GMP也不是一定需要政府或者事業(yè)部門出具的校準(zhǔn)報告才能得到認可。圖紙、材料和校準(zhǔn)等等內(nèi)容是IQ基本要求，無論是空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)、設(shè)備、實驗室的儀器都涉及到圖紙、材料和校準(zhǔn)等等內(nèi)容。中華人民共和國計量法（2015年修正）第九條 縣級以上人民政府計量行政部門對社會公用計量標(biāo)準(zhǔn)器具，部門和企業(yè)、事業(yè)單位使用的最高計量標(biāo)準(zhǔn)器具，以及用于貿(mào)易結(jié)算、安全防護、醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境監(jiān)測方面的列入強制檢定目錄的工作計量器具，實行強制檢定。企業(yè)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。運行確認至少包括以下方面：（一）根據(jù)設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)制定運行測試項目。（二）試驗/測試應(yīng)在一種或一組運行條件之下進行，包括設(shè)備運行的上下限，必要時選擇“最差條件”。運行確認完成后，應(yīng)當(dāng)建立必要的操作、清潔、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護保養(yǎng)的操作規(guī)程，并對相關(guān)人員培訓(xùn)。運行確認是按照設(shè)計去進行運行，那設(shè)計是按照DQ還是FDS？按道理來說，URS范圍應(yīng)小于FDS，F(xiàn)DS應(yīng)該是滿足URS，DQ應(yīng)該是URS和FDS的平衡。當(dāng)設(shè)備按照設(shè)計進行運行的時候，自由度更高。“最差條件”往往不是說設(shè)計上的最差條件，而是工藝參數(shù)執(zhí)行的最差條件。設(shè)計的最差條件往往會超過URS的要求。另外，核黃素噴淋實驗的最差條件是在FAT中進行比較合適，另外一些最差條件，如壓力高報警、現(xiàn)場程序的檢查核對等等在FAT中如果能詳細進行的話，在SAT中就會少很多工作，甚至可以不做。第十六條條款GMP正文也有提及，就是SOP跟驗證的關(guān)系，設(shè)備運行確認后才建立SOP、預(yù)防性維護維修、操作、清潔、校準(zhǔn)等。值得一提的是，運行確認之前是否應(yīng)該有一個SOP草稿，如果沒有，運行確認是依據(jù)依據(jù)哪些參數(shù)、哪些最差條件做的？所以，個人認為SOP與OQ的關(guān)系應(yīng)該是：SOP草稿→OQ執(zhí)行→OQ順利完成→SOP正式稿。安裝和運行確認完成并符合要求后，方可進行性能確認。在某些情況下，性能確認可與運行確認或工藝驗證結(jié)合進行。應(yīng)當(dāng)根據(jù)已有的生產(chǎn)工藝、設(shè)施和設(shè)備的相關(guān)知識制定性能確認方案，使用生產(chǎn)物料、適當(dāng)?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進行試驗/測試；應(yīng)當(dāng)評估測試過程中所需的取樣頻率。關(guān)于性能確認，法規(guī)上提到了關(guān)鍵的兩點，“在某些情況下，性能確認可與運行確認或工藝驗證結(jié)合進行”，以及“評估測試過程中所需的取樣頻率?！?/section>企業(yè)在自己的SOP中，確認“某些條件”，是哪些條件。個人理解在以下情況，是可以被允許的。（1）與OQ合并條件——設(shè)備系統(tǒng)過于簡單，如pH計，冰箱等；運行確認和性能確認不易做嚴格的劃分，或者沒有PQ，如軟件系統(tǒng)的驗證等；OQ或PQ項目較少，經(jīng)過審核和評估允許進行合并……（2）與PV合并條件——難以找到合適的模擬物料，如生物制品純化設(shè)備的驗證；比較成熟的設(shè)備的工藝，經(jīng)過評估，被允許PQ與PV合并；PQ需要操作的批量較大或物料價值較高，經(jīng)過評估和批準(zhǔn)的測試……以水系統(tǒng)為例，對取樣頻率做介紹：取樣PQ上規(guī)定，第一階段運行高風(fēng)險的時候，14天每日取樣，全檢；第二階段，持續(xù)性考察，14天，每天取樣，檢查主要項目，如微生物、電導(dǎo)率、pH等；第三階段，季節(jié)變化，365天，每周取樣，檢查主要項目。
文章原作者馬巖松，轉(zhuǎn)載自楚天人
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