Nature子刊：缺氧是導(dǎo)致癌細(xì)胞不斷肆虐的元兇

當(dāng)缺乏氧氣（缺氧）時(shí)，健康細(xì)胞成長(zhǎng)受到限制。但令人驚奇的是，缺氧卻是90%的實(shí)體瘤中廣泛存在的一種特質(zhì)，而且缺氧這種特征與腫瘤的增殖、分化、血管生成、能量代謝以及癌癥的耐藥性發(fā)生、患者預(yù)后較差密切相關(guān)。

但當(dāng)氧氣含量在生長(zhǎng)中的腫瘤中下降時(shí)，缺氧就會(huì)激活一種名為HIF1（缺氧誘導(dǎo)因子）的基因，并通過(guò)發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用，降低乃至關(guān)閉線粒體中的耗氧過(guò)程，尤其是氧化磷酸化，從而使得糖酵解成為癌細(xì)胞主要的能量產(chǎn)生方式。

2019年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，正是頒發(fā)給了HIF1通路的三位奠基人。

然而，科學(xué)家對(duì)于腫瘤細(xì)胞是如何響應(yīng)低氧環(huán)境的仍知之甚少。此外，絕大多數(shù)關(guān)于缺氧調(diào)節(jié)基因表達(dá)的研究都是在體外環(huán)境下進(jìn)行的，即，使用與正?？諝庀嗤难鯕鉂舛葋?lái)培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，然后再將細(xì)胞短時(shí)間暴露于1%的氧氣中。實(shí)際上，這比體內(nèi)的氧氣含量高的多，可能并不能模擬腫瘤細(xì)胞缺氧的真實(shí)情況。

近日，約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature Communications 雜志發(fā)表了題為：Fate-mapping post-hypoxic tumor cells reveals a ROS-resistant phenotype that promotes metastasis的研究論文。

該研究構(gòu)建了二維和三維的組織系統(tǒng)和活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，充分表征了缺氧細(xì)胞在癌癥發(fā)展至轉(zhuǎn)移過(guò)程中的命運(yùn)。研究表明，在體內(nèi)經(jīng)歷腫瘤內(nèi)缺氧的細(xì)胞與體外暴露于缺氧環(huán)境的細(xì)胞具有不同的基因表達(dá)模式。體內(nèi)暴露于慢性低氧環(huán)境賦予癌細(xì)胞以增強(qiáng)的侵襲、轉(zhuǎn)移和ROS耐藥的表型，從而在血液中再充氧時(shí)促進(jìn)其存活，并更有可能擴(kuò)散到遠(yuǎn)處的組織。

在該項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)明了一種雙載體缺氧命運(yùn)映射系統(tǒng)來(lái)永久標(biāo)記缺氧細(xì)胞，并跟蹤它們?cè)谀[瘤發(fā)生過(guò)程中的命運(yùn)。載體1包含一個(gè)改造的Cre基因（添加一個(gè)HIF調(diào)控的氧依賴的降解域(ODD)）。載體2表達(dá)一個(gè)紅色熒光報(bào)告蛋白(DsRed)，其終止密碼子位于一個(gè)綠色熒光蛋白(GFP)基因編碼前的串聯(lián)loxP位點(diǎn)。在缺氧條件下，HIF導(dǎo)致Cre的轉(zhuǎn)錄激活，Cre切掉DsRed基因，導(dǎo)致永久性的GFP表達(dá)。

同時(shí)，研究人員構(gòu)建了一種轉(zhuǎn)基因小鼠模型，它同樣以缺氧依賴的方式表達(dá)CRE基因 (載體1)。通過(guò)靶向位點(diǎn)擴(kuò)增(TLA)和下一代測(cè)序，研究人員確定了轉(zhuǎn)基因的確切整合位點(diǎn)、拷貝數(shù)、序列和定位。研究人員系統(tǒng)地研究了缺氧過(guò)程中每個(gè)階段的乳腺癌進(jìn)展（導(dǎo)管增生，導(dǎo)管原位癌(DCIS)，早期癌，晚期浸潤(rùn)性癌），并定位了缺氧部位。研究發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)缺氧首先出現(xiàn)在導(dǎo)管原位癌病變中。

研究團(tuán)隊(duì)使用熒光激活細(xì)胞分選技術(shù)捕獲紅色或綠色（缺氧）乳腺癌細(xì)胞，然后進(jìn)行RNA測(cè)序。發(fā)現(xiàn), 在腫瘤內(nèi)細(xì)胞經(jīng)歷了缺氧誘導(dǎo)后，許多基因表達(dá)水平升高,包括整合素α10 (ITGA10)和血漿銅藍(lán)蛋白(CP)，但是在體外暴露于缺氧的腫瘤細(xì)胞中卻沒有發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。這種腫瘤內(nèi)缺氧的細(xì)胞的基因表達(dá)模式似乎可以幫助細(xì)胞在進(jìn)入血流時(shí)抵抗氧化應(yīng)激。一些腫瘤細(xì)胞即使在重新充氧后，仍保留了部分“低氧記憶”的遺傳標(biāo)記。

這些發(fā)現(xiàn)還表明，這些經(jīng)歷低氧后的細(xì)胞形成肺轉(zhuǎn)移的可能性是其六倍，這表明缺氧會(huì)增強(qiáng)其轉(zhuǎn)移能力。

癌細(xì)胞適應(yīng)低氧水平時(shí)趨于變得更具侵略性，令人驚訝的是，即使在血液中重新供氧，原發(fā)性腫瘤中暴露于低氧的細(xì)胞仍保持其侵襲性。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，未來(lái)低氧細(xì)胞的獨(dú)特功能可能會(huì)被用作識(shí)別轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)患者的生物標(biāo)志物，或者可能直接用于治療，以預(yù)防或限制轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移部位的低氧后腫瘤細(xì)胞是否比其他細(xì)胞對(duì)化療更有抵抗力，靶向這些低氧后的細(xì)胞是否對(duì)治療轉(zhuǎn)移性癌癥患者有益仍需要進(jìn)一步的研究。

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