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腸道菌群與腸道疾病

Nature文章作者，UT西南醫(yī)學(xué)中心的Sebastian Winter博士表示，精確編輯腸道細(xì)菌群來(lái)預(yù)防或減輕結(jié)腸炎，這一研究策略不僅被證明能有效減少小鼠結(jié)腸炎模型中的炎癥，而且在對(duì)照組（健康，平衡的細(xì)菌群小鼠）中沒(méi)有出現(xiàn)明顯的變化。

“我們的研究結(jié)果為精確改變細(xì)菌群，從而有效減少與結(jié)腸炎和其他形式的炎癥性腸?。↖BD）有關(guān)的失控細(xì)菌增殖炎癥提出了一個(gè)概念框架?！?/p>

美麗花園中需要許多種植物，同樣在我們腸道上也有許多種微生物群體，它們被稱(chēng)為腸道菌群，這些細(xì)菌對(duì)人類(lèi)健康至關(guān)重要，可以幫助消化，馴化免疫系統(tǒng)，抵御感染等。然而，當(dāng)微生物群失去平衡時(shí)，這些本來(lái)有益的細(xì)菌就會(huì)變成了一種負(fù)擔(dān)，就像花園中出現(xiàn)了侵入性的園藝植物，產(chǎn)生了競(jìng)爭(zhēng)物種。

了解腸道菌群微生物學(xué)的一大阻礙就是其廣泛的多樣性。在人體腸道中發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種不同的細(xì)菌，并且個(gè)體之間的腸道菌群組成的差別也非常大。

許多人類(lèi)疾病，比如慢性終身炎癥性疾病IBD，Crohn病和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis）的患者體內(nèi)都會(huì)出現(xiàn)腸道菌群的變化，據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心估計(jì)，美國(guó)至少有100萬(wàn)成年人受到IBD的影響，目前這一疾病無(wú)法治愈或預(yù)防。Winter博士指出，II型糖尿病，結(jié)腸癌，艾滋病相關(guān)腸道疾病，以及某些早產(chǎn)兒中出現(xiàn)的壞死性小腸結(jié)腸炎也存在腸道菌群的變化。

腸道菌群中與炎性疾病有關(guān)的一些細(xì)菌一般是腸桿細(xì)菌科（Enterobacteriaceae）的細(xì)菌，其中大部分家族成員，比如非致病性大腸桿菌（Escherichia coli）在健康腸道中存在少量，能用于防止諸如食物中毒的常見(jiàn)原因沙門(mén)氏菌（Salmonella）等病原體的感染。

然而，在IBD患者和小鼠結(jié)腸炎模型中，腸桿細(xì)菌科細(xì)菌生長(zhǎng)失控，文章的第一作者，博士后研究員朱文漢（Wenhan Zhu，音譯）博士說(shuō)。

這一研究組近期也在Cell Host＆Microbe雜志上發(fā)表文章，指出這些細(xì)菌家族具有獨(dú)特的代謝方式：它們產(chǎn)生用于生長(zhǎng)的細(xì)胞能量，以及獲得營(yíng)養(yǎng)的方式不同于其它腸道細(xì)菌。腸桿細(xì)菌科細(xì)菌采用特殊的代謝技巧來(lái)促進(jìn)其過(guò)度生長(zhǎng)，在疾病發(fā)生階段會(huì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的腸道細(xì)菌。

“這些途徑是獨(dú)特的，因?yàn)樗鼈冎淮嬖谟谀承┘?xì)菌中，只在腸道炎癥中起作用。因此這也為針對(duì)腸道炎癥相關(guān)疾病，如IBD的合理預(yù)防和治療策略設(shè)計(jì)提供了機(jī)會(huì)”，Winter解釋說(shuō)。

由此在Nature文章中，研究人員提出了使用重金屬鎢：鎢酸鹽來(lái)抑制病原體的代謝。

朱文漢博士說(shuō)：“總體思路就是，鎢破壞了腸桿菌產(chǎn)生能量的方式，減緩發(fā)炎期間病原菌的生長(zhǎng)?！?/p>

研究人員發(fā)現(xiàn)，鎢被細(xì)菌吸收，無(wú)意中與一種重要的細(xì)菌輔助因子合作，因此導(dǎo)致毒性輔因子無(wú)法發(fā)揮功能，阻止了細(xì)菌在發(fā)炎的腸道中獲取能量。小鼠模型證明，在飲用水中添加鎢酸鹽（一種可溶性鎢鹽）能有選擇地阻止了腸道中腸桿細(xì)菌科細(xì)菌的繁殖。而附近的有益菌不會(huì)受影響，這顯然是因?yàn)樗鼈兊哪芰可纱x不依賴(lài)于特定的輔因子。

“值得注意的是，我們的這個(gè)方法策略只能抑制腸道炎癥期間腸桿菌科細(xì)菌的繁殖，而不會(huì)完全擺脫它們。不過(guò)這一發(fā)現(xiàn)依然非常重要，因?yàn)樵谶m當(dāng)?shù)谋壤拢c桿菌科細(xì)菌也能夠抵抗細(xì)菌病原體的定植作用。因此，在炎癥發(fā)作期間控制這些細(xì)菌的繁殖，要比將其從系統(tǒng)中完全除去更好一些”，”Winter博士說(shuō)。

在這項(xiàng)研究中，小鼠結(jié)腸炎模型中的鎢酸鹽治療使腸道微生物菌群在細(xì)菌種類(lèi)平衡方面轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼮檎５臓顟B(tài)，并且還減少了腸道炎癥。雖然鎢酸鹽治療并不能治愈這種疾病，但它改善了動(dòng)物的整體健康狀況。

Winter博士說(shuō)：“這項(xiàng)研究只是通過(guò)‘概念驗(yàn)證’確定了一個(gè)潛在的分子靶標(biāo)，目前還遠(yuǎn)沒(méi)有把這個(gè)基本的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為患者的治療。因?yàn)殒u是一種重金屬，可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響，如神經(jīng)和生殖方面的危害”。

傳統(tǒng)的治療方法集中于治療人類(lèi)宿主，而這些最新的結(jié)果給出了新希望，從原則上說(shuō)，可以利用正常的腸道細(xì)菌來(lái)改善宿主，比如說(shuō)通過(guò)在消化道炎癥過(guò)程中仔細(xì)指導(dǎo)腸道微生物群的功能和組成。

“這項(xiàng)研究中，我們找到了一種只針對(duì)一種腸桿菌科細(xì)菌的方法，希望通過(guò)更多的研究來(lái)尋找潛在的治療人類(lèi)疾病的方法，這是充滿(mǎn)希望的第一步?！?/p>

腸道細(xì)菌與癌癥免疫療法

這篇文章的研究重點(diǎn)是人類(lèi)——38名接受nivolumab或 pembrolizumab（抗-PD-1相關(guān)藥物）檢查點(diǎn)抑制劑和4名接受ipilimumab（抗-CTLA4相關(guān)藥物）治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

“早期的小鼠研究是一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)。在此之前我們一直認(rèn)為微生物可能只是次要因素，癌細(xì)胞阻撓免疫系統(tǒng)工作應(yīng)該是一個(gè)多重效應(yīng)，”文章作者，芝加哥大學(xué)癌癥免疫療法教授Thomas Gajewski博士說(shuō)。“但是在這項(xiàng)最新研究中，我們發(fā)現(xiàn)，腸道菌群是預(yù)測(cè)患者免疫反應(yīng)的重要指標(biāo)?！?/p>

研究者們將注意力集中在了8種“有益”細(xì)菌和2種“有害”細(xì)菌。有益細(xì)菌在對(duì)治療有反應(yīng)的患者身上更為常見(jiàn)，反之，有害細(xì)菌是對(duì)療效無(wú)應(yīng)答患者腸道的優(yōu)勢(shì)菌。

從現(xiàn)象中，研究人員推測(cè)，特定的腸道細(xì)菌似乎增強(qiáng)了T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的能力和癌細(xì)胞殺傷力，從而使機(jī)體對(duì)免疫治療產(chǎn)生持久且旺盛的反應(yīng)。

考慮到細(xì)菌宿主的個(gè)體差異，研究人員聯(lián)合使用16S rRNA測(cè)序、宏基因組shotgun測(cè)序和Q-PCR三種不同方法確定了微生物的基因序列。有益細(xì)菌比率較高的患者都顯現(xiàn)出了較好的臨床反應(yīng)，即腫瘤體積明顯縮小。

為了確認(rèn)人類(lèi)腸道細(xì)菌是否直接影響治療效果，研究人員做了一個(gè)小型測(cè)試，分別收集3名響應(yīng)治療和3名不響應(yīng)治療的受試者的糞便細(xì)菌。將這些細(xì)菌移植給無(wú)菌小鼠（因?yàn)檫€不能用人做試驗(yàn)）。兩周后，對(duì)小鼠進(jìn)行黑色素瘤細(xì)胞移植處理。

2只移植了“有益”細(xì)菌的小鼠腫瘤生長(zhǎng)緩慢，2只移植了“有害”細(xì)菌的小鼠腫瘤生長(zhǎng)迅速。用PD-1阻斷藥物處理小鼠，只有移植了“有益”細(xì)菌的小鼠有反應(yīng)，即腫瘤呈現(xiàn)皺縮。

另外兩篇文章中，研究人員分析了112名接受抗PD-1免疫療法的患者的口腔與腸道菌群。研究者們發(fā)現(xiàn)，PD-1免疫療法應(yīng)答者（R）與不應(yīng)答者（NR）的腸道菌群的多樣性和組成具有顯著差異。通過(guò)病人糞便微生物的分析， R 具有明顯更高的α多樣性和相對(duì)豐度的瘤胃球菌科細(xì)菌。

還有一篇文章指出，患者對(duì)靶向PD-1 / PD-L1軸的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的主要抵抗可能是由于腸道微生物組成的異常，而抗生素（ATB）可抑制晚期癌癥患者ICI的臨床獲益。那些無(wú)法從免疫療法中受益的患者，體內(nèi)缺乏一種Akkermansia muciniphila的細(xì)菌。隨后，小鼠實(shí)驗(yàn)證明了這種細(xì)菌的益處。研究者們利用糞便移植的方法，將“免疫療法有反應(yīng)”和“免疫療法無(wú)反應(yīng)”的患者的腸道菌群移植入抗生素處理過(guò)的小鼠體內(nèi)。最終，前者對(duì)免疫療法產(chǎn)生應(yīng)答，而后者對(duì)免疫療法沒(méi)反應(yīng)。倘若讓后者再口服Akkermansia muciniphila，則能重塑免疫療法的療效。