曾讓「白發(fā)變黑發(fā)」，Nature 研究證實這種熱門的癌癥療法竟還可以抗衰老！
隨著年齡的增長，衰老細(xì)胞在各種組織中積累，導(dǎo)致過度炎癥，從而導(dǎo)致組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡。這一過程中，免疫系統(tǒng)紊亂也可能參與其中。據(jù)報道，癌基因誘導(dǎo)的衰老肝細(xì)胞和損傷誘導(dǎo)的衰老星狀細(xì)胞可分別被活化的 T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞清除。然而，關(guān)于免疫系統(tǒng)是如何在自然衰老過程中監(jiān)測細(xì)胞衰老的，領(lǐng)域內(nèi)卻知之甚少。體內(nèi)衰老細(xì)胞的特征因其來源和刺激的不同而不同，特定類型的衰老細(xì)胞可能隨著年齡的增長而積累。其中，對不「友好」細(xì)胞（如癌細(xì)胞）的免疫監(jiān)視是由免疫檢查點進(jìn)行調(diào)控的。因此，有科學(xué)家推測這種機(jī)制可能也適用于衰老細(xì)胞。2022 年 11 月 2 日，東京大學(xué)等單位的研究人員在 Nature 發(fā)表了題為 Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes 的文章。該研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于癌癥治療的 PD-1 抑制劑還可以清除衰老細(xì)胞，發(fā)揮抗衰老作用。研究表明，部分衰老細(xì)胞表達(dá)免疫檢查點程序性死亡配體 1（PD-L1），PD-L1+衰老細(xì)胞在體內(nèi)隨年齡增長而積累。PD-L1 陰性細(xì)胞對 T 細(xì)胞的監(jiān)測敏感，而 PD-L1+細(xì)胞則具有耐受性?？?PD -1 治療可以清除 PD-L1+的衰老細(xì)胞，改善衰老表型，這可能成為一種具有前景的抗衰老治療策略。PD-L1 在衰老細(xì)胞中存在異質(zhì)性表達(dá)首先，研究人員發(fā)現(xiàn)程序性死亡配體 1（PD-L1）是衰老細(xì)胞與靜止細(xì)胞相比唯一顯著且特異性增加的一種蛋白，并且 PD-1（PD-L1 的受體）在小鼠 T 細(xì)胞的表達(dá)隨著年齡的增長而增加。因此，他們推測 PD-L1 在衰老細(xì)胞中的表達(dá)可能會使衰老細(xì)胞逃離免疫監(jiān)視，進(jìn)而導(dǎo)致衰老細(xì)胞隨年齡的積累。為了研究 PD-L1 在體內(nèi)衰老細(xì)胞中的表達(dá)以及進(jìn)一步表征衰老細(xì)胞在體內(nèi)的動態(tài)，研究人員使用了小鼠模型進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD-L1+細(xì)胞的比例在 9 月齡小鼠的肺、肝、腎中均高于 3、6 月齡組小鼠，這提示 PD-L1+衰老細(xì)胞隨年齡增長有積累的趨勢。PD-L1 陽性的衰老細(xì)胞對活化的 CD8+ T 細(xì)胞具有抗性接下來，他們研究了 PD-L1 在細(xì)胞衰老中是否作為對抗 T 細(xì)胞免疫的免疫檢查點。研究人員激活 CD8+ T 細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞與小鼠原代肺成纖維細(xì)胞（MPFs）作為靶細(xì)胞共培養(yǎng)。在 MPF 中，他們觀察到 PD-L1 在衰老細(xì)胞中的異質(zhì)表達(dá)，而在共培養(yǎng)后，衰老細(xì)胞比靜止細(xì)胞對 T 細(xì)胞更加敏感。他們進(jìn)一步通過轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）檢測了衰老和靜止 MPF 之間的轉(zhuǎn)錄差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與炎癥、細(xì)胞因子產(chǎn)生、T 細(xì)胞激活和抗原呈遞相關(guān)的通路在衰老 MPF 細(xì)胞中顯著富集。這一結(jié)果表明，衰老細(xì)胞可以通過分泌促炎細(xì)胞因子和內(nèi)在抗原呈遞激活細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞免疫。此外，活化的 T 細(xì)胞對 PD-L1 陰性衰老細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，但對 PD-L1+衰老細(xì)胞卻沒有毒性。后續(xù)體外的實驗也表明，PD-L1 的過表達(dá)可顯著抑制 T 細(xì)胞對衰老細(xì)胞的細(xì)胞毒性；而通過與中和的 PD-1 抗體培養(yǎng)，阻斷 PD-1 受體，那么細(xì)胞毒性就得以恢復(fù)。這些結(jié)果表明，衰老細(xì)胞中 PD-L1 的表達(dá)是逃避 T 細(xì)胞免疫所必需的。為了確定 PD-L1+衰老細(xì)胞對體內(nèi)特定細(xì)胞類型生理表型的影響，他們進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq）。他們進(jìn)一步將細(xì)胞區(qū)分為 PD-L1+和 PD-L1?，并進(jìn)行了差異基因計算和后續(xù)分析，結(jié)果在 PD-L1+細(xì)胞中上調(diào)的差異基因在細(xì)胞因子反應(yīng)和炎癥信號傳導(dǎo)中富集。此外，基因集富集分析顯示 PD-L1+細(xì)胞中干擾素、TNF 和炎癥信號的激活程度高于 PD-L1?細(xì)胞。總之，這些結(jié)果表明，衰老誘導(dǎo)表型（如促炎癥），與 PD-L1+衰老細(xì)胞群的存在和選擇性積累呈正相關(guān)。抗 PD-1 治療可改善體內(nèi)衰老相關(guān)功能障礙免疫檢查點封鎖療法（ICB），如使用 PD-1 或 PD-L1 單克隆抗體治療，可通過將 T 細(xì)胞重定向到表達(dá) PD-L1 的癌細(xì)胞上，成功治療了多種惡性腫瘤，在過去十年中促進(jìn)了癌癥免疫治療的實質(zhì)性進(jìn)展。為了評估 PD-1 抗體對衰老細(xì)胞的影響，他們給 7 個月大的小鼠注射了三周的抗 PD-1 或同型對照（IgG）。抗 PD-1 處理減少了細(xì)胞中的 PD-L1+亞群，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞數(shù)量的減少主要是通過 CD8+T 細(xì)胞的影響。這些結(jié)果表明，細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的免疫確實參與了細(xì)胞衰老的免疫監(jiān)測。鑒于靶向清除體內(nèi)衰老細(xì)胞已被報道可改善各種衰老和與衰老相關(guān)的疾病，他們也進(jìn)一步測試了抗 PD-1 介導(dǎo)的衰老消除是否也能改善衰老表型。他們發(fā)現(xiàn)老齡野生型小鼠的力量和運動技能在注射抗 PD-1 后明顯改善，在幼齡小鼠中卻未觀察到這些效果。總之，ICB 可以減弱對 T 細(xì)胞的抑制信號，重新激活免疫監(jiān)視，消除衰老細(xì)胞，改善各種年齡相關(guān)表型。綜上，本研究表明應(yīng)用于癌癥治療的 PD-1 抑制劑還可以清除衰老細(xì)胞，發(fā)揮抗衰老作用。部分衰老細(xì)胞表達(dá) PD-L1，PD-L1+衰老細(xì)胞在體內(nèi)隨年齡增長而積累，且對活化的 CD8+ T 細(xì)胞具有抗性而逃避 T 細(xì)胞免疫。通過抗 PD-1 治療可以清除 PD-L1+的衰老細(xì)胞，改善衰老表型。本研究拓寬了抗 PD-1 免疫療法的應(yīng)用范圍，讓經(jīng)典的治癌藥物擁有了抗衰老的新功能，這種利用免疫治療選擇性抑制衰老 PD-L1+細(xì)胞積累的方法可能會發(fā)展為一種有前途的新型衰老治療策略。前期，也有研究報道 PD-1 治療可使白發(fā)變黑發(fā)，這一「副作用」還是比較神奇的。2017 年，來自西班牙巴塞羅那自治大學(xué)的研究團(tuán)隊在 JAMA Dermatology 雜志報道了部分使用 PD-1/PD-L1 治療的肺癌患者的白發(fā)重新變黑的現(xiàn)象，更讓人意外的是，這些患者普遍治療效果更好。雖然對于上面「白發(fā)變黑發(fā)」的機(jī)制并不清晰，但無疑暗示著 PD-1/PD-L1 治療與抗衰老之間的潛在聯(lián)系。除此之外，阻斷 PD-L1-PD-1 軸還被報道可減少阿爾茨海默病模型的病理和改善認(rèn)知障礙；在年齡相關(guān)神經(jīng)退行性變和百歲老人也中觀察到 CD8+ T 細(xì)胞的克隆擴(kuò)增，但這些現(xiàn)象是否與本研究的結(jié)論有關(guān)還需要進(jìn)一步的研究來驗證。
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