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骨質(zhì)疏松是一種老年常見(jiàn)疾病，是以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性骨骼疾病，并伴有骨脆性增加，其臨床表現(xiàn)為多骨骼疼痛和骨折。骨質(zhì)疏松已成為當(dāng)今全球僅次于心血管疾病、受害人群最多、最具危害性且尚未能治愈的慢性疾病。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，中國(guó)已進(jìn)入骨質(zhì)疏松高發(fā)期，而年輕患者也在逐年遞增，骨質(zhì)疏松患者日趨年輕化，這與年輕人生活不規(guī)律、缺乏運(yùn)動(dòng)等有很大關(guān)系。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球患者可達(dá)到 2 億例，其發(fā)病率已經(jīng)躍居世界各種常見(jiàn)病的第 7 位，嚴(yán)重威脅著人類的身心健康，帶來(lái)了沉重的家庭、社會(huì)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。骨質(zhì)疏松的藥物治療已經(jīng)成為世界性課題。目前臨床治療骨質(zhì)疏松的藥物主要分為：促進(jìn)骨形成藥、抑制骨吸收藥和改善骨組織藥等 3 種類型。本研究就骨質(zhì)疏松藥物治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 促進(jìn)骨形成藥

1.1 氟化物 氟是維持骨生長(zhǎng)的所必需的微量元素之一。氟化物對(duì)骨骼呈雙重作用，低濃度時(shí)可刺激成骨細(xì)胞增生，抑制成骨細(xì)胞氟敏感磷酸酪氨酸磷酸脂合成酶，刺激有絲分裂蛋白激酶有絲分裂，提高成骨細(xì)胞的數(shù)量與活性，最終促進(jìn)骨的形成，同時(shí)降低骨折率，而四肢骨的骨密質(zhì)并不增多，甚至有所減少，這可能與用氟化物治療后，全身骨量的重新分布有一定的關(guān)系；高濃度時(shí)對(duì)成骨細(xì)胞有毒性作用，減弱骨礦化。但截止目前醫(yī)學(xué)界對(duì)氟化物的作用機(jī)制還存在一定的爭(zhēng)議。該類主要代表藥是雌三醇。

1.2 甲狀旁腺激素及類化合物 甲狀旁腺激素主要與成骨細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，通過(guò)環(huán)磷酸腺苷系統(tǒng)刺激成骨細(xì)胞分化和骨礦化，抑制成骨細(xì)胞的凋亡，延長(zhǎng)成骨細(xì)胞的生命周期，促進(jìn)骨形成，減少骨吸收，增加骨強(qiáng)度。該類代表藥物為特立帕肽。Kung 等認(rèn)為，對(duì)于亞洲絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松婦女應(yīng)用特立帕肽比用降鈣素的效果更好。

1.3 維生素 D 及其衍生物 維生素是目前治療骨質(zhì)疏松的一線藥物，其活性代謝產(chǎn)物維生素 D₃ 是循環(huán)在體內(nèi)的一種鈣調(diào)節(jié)激素，對(duì)骨骼的作用表現(xiàn)為加速成骨細(xì)胞的基因合成，促進(jìn)骨礦化。關(guān)于維生素 D 的分子及細(xì)胞作用機(jī)制的研究已取得較大進(jìn)展，但關(guān)于維生素 D 的使用劑量仍有爭(zhēng)論。Dawson-Hughes 等研究表明 25- 羥化維生素 D（25-OHD）及維生素 D 補(bǔ)充量必須達(dá)到足夠水平才可以保證鈣吸收和骨質(zhì)健康。主要應(yīng)用的藥物為阿法骨化醇片，該藥惟一的吸收途徑為胃腸道，因此，胃腸道鈣吸收不良是臨床上主要的骨質(zhì)疏松的發(fā)病原因之一。

1.4 生長(zhǎng)因子 骨組織具有一套自我更新機(jī)制，即骨轉(zhuǎn)換機(jī)制，從而保持骨組織在生物力學(xué)和代謝兩方面的穩(wěn)定性。在骨轉(zhuǎn)換過(guò)程中，全身許多內(nèi)分泌因子和局部細(xì)胞因子都參與該過(guò)程的調(diào)控。近幾年來(lái)，由于基因敲除和轉(zhuǎn)基因技術(shù)在骨細(xì)胞生物學(xué)研究中的應(yīng)用，人們對(duì)骨轉(zhuǎn)換調(diào)控的分子機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí)。相關(guān)細(xì)胞因子的缺乏會(huì)影響整個(gè)骨轉(zhuǎn)換過(guò)程。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β、骨形成蛋白（BMP）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）等對(duì)骨質(zhì)疏松的治療和預(yù)防上已被證明有確切的作用，但對(duì)于骨折愈合的作用并不相同。在骨誘導(dǎo)骨再生和促進(jìn)骨折愈合上，目前效果比較確定的有合成型人骨 BMP-2 和 TGF-β等。生理濃度的 IGF 可增強(qiáng)骨膠原纖維的產(chǎn)生和骨基質(zhì)生物合成，可由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)成骨細(xì)胞具有促進(jìn)增殖和分化的作用。

1.5 他汀類藥物 他汀類藥物除了有降脂作用外，近來(lái)發(fā)現(xiàn)還有助于骨的重建。通過(guò)降低對(duì)骨吸收及骨形成均有影響的甲羥戊酸的產(chǎn)生，同時(shí)抑制骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的脂肪細(xì)胞分化，而向成骨細(xì)胞分化，以刺激骨的形成。如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀和阿伐他汀等。

1.6 前列腺素 E₂ 該類藥物是一類具有廣泛生理活性的不飽和脂肪酸，是強(qiáng)烈的骨合成藥，通過(guò)刺激骨細(xì)胞分化、增殖而促進(jìn)骨合成，提高骨量。對(duì)松質(zhì)骨、皮質(zhì)骨、不同骨質(zhì)疏松模型及骨組織都有作用。

1.7 雄激素 雄激素有促進(jìn)骨細(xì)胞增生，加速骨蛋白質(zhì)合成和礦、增加骨小梁的體積和骨量的作用。這類藥物適用于因衰老、運(yùn)動(dòng)減少、服用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥，但性腺功能正常的骨質(zhì)疏松患者不宜用雄激素。

1.8 鍶鹽 鍶鹽可保持骨更新的速度，在保持骨形成的同時(shí)減少骨吸收，改善骨骼的機(jī)械強(qiáng)度，但不影響骨骼的礦化且不改變骨的結(jié)構(gòu)。所以鍶鹽是一種對(duì)骨代謝具有雙向調(diào)節(jié)作用的藥物。代表藥物是雷尼酸鍶，該藥是一種可以同時(shí)抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的藥物，能使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥所致的椎體骨折減少 40%。

2 抑制骨吸收藥

2.1 雌激素類 骨質(zhì)疏松與雌激素水平密切相關(guān)。雌激素可提高骨量，有效調(diào)節(jié)過(guò)快的骨轉(zhuǎn)換率，降低骨質(zhì)丟失，改善骨密度，增強(qiáng)骨組織的載荷功能。除了調(diào)節(jié)月經(jīng)周期之外，雌激素還能夠保持骨鈣含量，維持骨質(zhì)。低水平雌激素是婦女絕經(jīng)后發(fā)生骨質(zhì)疏松的主要原因。絕經(jīng)通常發(fā)生在 50 歲前后，但也可能更早發(fā)生，絕經(jīng)后，女性由于卵巢停止產(chǎn)生雌激素而發(fā)生骨丟失，最容易發(fā)生脊椎骨骨折，8%。的婦女在年老時(shí)會(huì)發(fā)生股骨頭骨折。絕經(jīng)后女性適當(dāng)補(bǔ)充低劑量雌激素可以預(yù)防骨折發(fā)生。雌激素現(xiàn)已被廣泛用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的防治，成為絕經(jīng)后女性保持骨密度和減少骨折發(fā)生的常用藥物。但雌激素替代療法也暴露出諸多弊端，長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌、子宮肌瘤、乳腺癌、血栓等疾病的發(fā)生，而選擇性雌激素受體調(diào)劑一雷諾昔酚對(duì)骨組織具有雌激素樣骨保護(hù)作用，對(duì)乳腺和子宮具有雌激素拮抗作用，極大地降低了副反應(yīng)的發(fā)生。

2.2 降鈣素 降鈣素是一種由甲狀腺 C 細(xì)胞分泌的活性多肽，可直接作用于破骨細(xì)胞受體，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)入線粒體，抑制破骨細(xì)胞活性，還能抑制大單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槠乒羌?xì)胞，從而減少吸收；間接調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞活性并促使其增生，促進(jìn)骨形成。此外，降鈣素還可抑制中樞疼痛介質(zhì)的釋放，阻止其受體，增加 p- 腦啡肽釋放以及對(duì)下丘腦的直接作用。因此，降鈣素適合于治療骨質(zhì)疏松性疼痛和不宜用激素替代治療、骨密度低、有骨折史的骨質(zhì)疏松患者。代表藥物如密鈣息、依降鈣素注射液等。

2.3 雙膦酸鹽類 膦酸鹽是一種穩(wěn)定的焦膦酸鹽類似物，可促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌骨保護(hù)素，并抑制破骨細(xì)胞聚集，影響破骨細(xì)胞的形成和活化，從而抑制骨吸收。目前是國(guó)際上防治骨質(zhì)疏松、控制惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥、骨痛和變形性骨炎的首選藥物。迄今為止，臨床應(yīng)用二膦酸鹽類藥物已有 3 代產(chǎn)品。第 1 代為依替膦酸鹽，在治療劑量時(shí)會(huì)引起骨礦化障礙，產(chǎn)生骨軟化癥，現(xiàn)多采用間歇周期性給藥方法；第 2 代有氯甲雙膦酸鹽和帕米膦酸鈉，均能抑制骨吸收，且對(duì)骨骼礦化影響較小，能有效減輕骨痛，現(xiàn)多用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛，其作用較第 1 代二膦酸鹽強(qiáng) 10～100 倍；第 3 代包括阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉等，其抑制骨吸收作用是第 1 代二膦酸鹽的 1000～10000 倍，且治療劑量不引起骨礦化障礙，是目前作用最強(qiáng)的骨吸收抑制藥。在應(yīng)用以上藥物的過(guò)程中，應(yīng)注意藥物的不良反應(yīng)。使用雙磷酸鹽可過(guò)度抑制骨轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致骨的微創(chuàng)傷不能修復(fù)和骨折愈合不良。唑來(lái)膦酸可致頜骨壞死，但極為罕見(jiàn)，治療過(guò)程中還應(yīng)進(jìn)行牙齒監(jiān)測(cè)。

3 骨營(yíng)養(yǎng)藥

3.1 鈣劑 鈣是人體骨骼組成的主要元素，與骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)。鈣劑是骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療最基本的選擇。如碳酸鈣、枸櫞酸鈣、葡萄糖醛酸鈣、活性鈣、乳酸鈣和葡萄酸鈣等。

3.2 蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)是細(xì)胞活動(dòng)的基礎(chǔ)，參與人體組織的構(gòu)成和修補(bǔ)，其中包括骨組織的結(jié)構(gòu)與營(yíng)養(yǎng)。蛋白質(zhì)缺乏可導(dǎo)致骨基質(zhì)蛋白合成不足，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。因此，日常膳食中應(yīng)注意蛋白質(zhì)的補(bǔ)充，從肉、魚(yú)蝦、乳類及大豆制品中可獲得所必需的蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)。飲食應(yīng)合理搭配，取長(zhǎng)補(bǔ)短，才能起到互補(bǔ)作用。

3.3 維生素 維生素 C 是骨骼代謝的重要物質(zhì)。當(dāng)機(jī)體缺乏維生素 C 時(shí)，骨骼內(nèi)的蛋白質(zhì)、多糖類物質(zhì)的代謝便會(huì)出現(xiàn)不同程度的障礙，使蛋白質(zhì)和多糖類物質(zhì)減少，而蛋白質(zhì)和多糖類物質(zhì)是骨骼中骨基質(zhì)的基本成分，骨基質(zhì)生成減少，骨骼的發(fā)肓和生長(zhǎng)自然會(huì)受影響，從而產(chǎn)生骨質(zhì)疏松。維生素 C 在腸道內(nèi)還可與鈣離子結(jié)合，有利于鈣離子的吸收。一般綠葉蔬菜、水果中含有豐富的維生素 C。

4 其他

4.1 中藥 由于中藥具有整體調(diào)治、療效好、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，如何利用中藥現(xiàn)代化技術(shù)從傳統(tǒng)中藥里尋找新的高效低毒的骨質(zhì)疏松治療藥物已成為目前骨質(zhì)疏松癥藥物研發(fā)的重要方向。自從首個(gè)防治骨質(zhì)疏松癥的中藥制劑骨疏康顆粒問(wèn)世以來(lái)，已經(jīng)有多種中藥復(fù)方制劑在臨床應(yīng)用。該類中藥主要通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收實(shí)現(xiàn)對(duì)抗骨質(zhì)疏松的作用，促骨形成的藥物比較少。常用的中藥主要有淫羊藿、熟地、杜仲、黃芪、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)、龜甲、山藥、丹參、茯苓、菟絲子、鹿角膠、山茱萸、肉蓯蓉、枸杞子等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)均顯示復(fù)方藥物優(yōu)于單味藥物對(duì)骨骼的作用。該結(jié)論與治療骨質(zhì)疏松癥的藥物應(yīng)具有抗骨吸收和促骨形成雙向作用的理論具有一致性，也符合現(xiàn)階段聯(lián)合用藥治療方案的理念。因此，從傳統(tǒng)中藥中通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)（包括高通量篩選）篩選治療骨質(zhì)疏松的有效成分，具有巨大的開(kāi)發(fā)潛力。

4.2 狄諾塞麥（denosumab） 狄諾塞麥?zhǔn)且环N人源化的 RANKL 單克隆抗體，可阻斷破骨細(xì)胞成熟，能使骨破壞和骨生成之間的比例趨向于可接受的平衡。以 3 個(gè)月或 6 個(gè)月間隔注射 1 次狄諾塞麥（分別為 30mg 和 60mg）的結(jié)果可使骨礦密度增加和骨質(zhì)破壞速度降低。戈德伯格說(shuō)：由于此藥采取皮下注射方式，它可避免目前處方所用骨質(zhì)疏松治療藥（二膦酸鹽）所產(chǎn)生腸胃不適的不良反應(yīng)，這可說(shuō)是該藥 1 年僅需使用幾次之外的另一優(yōu)點(diǎn)。狄諾塞麥?zhǔn)堑?/span> 1 個(gè)可供初級(jí)醫(yī)生直接使用的生物制劑（疫苗制劑除外）。但是由于狄諾塞麥的作用靶點(diǎn)（即 RANK 配合體）在人體免疫系統(tǒng)中扮演著重要角色，因此，狄諾塞麥對(duì)人體各部分的免疫系統(tǒng)可能有多方面的負(fù)面影響。試驗(yàn)結(jié)果提示，狄諾塞麥治療組受試者出現(xiàn)嚴(yán)重性感染的風(fēng)險(xiǎn)性高于對(duì)照組；此外，還有部分皮膚系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如皮炎、皮疹以及濕疹等，上述缺點(diǎn)在臨床應(yīng)用過(guò)程中需要密切關(guān)注。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是遺傳和環(huán)境因素共同參與的多因子復(fù)雜疾病，目前已經(jīng)成為多發(fā)病和常見(jiàn)病，嚴(yán)重影響老年人健康和生活質(zhì)量。國(guó)內(nèi)外學(xué)者近年對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥遺傳機(jī)制開(kāi)展了大量的研究，但是其相關(guān)基因和致病基因尚未明確，這也是復(fù)雜性疾病普遍存在的難題。盡管骨質(zhì)疏松藥物研發(fā)已取得了重要的進(jìn)展，但目前還未出現(xiàn)安全、有效的根治該疾病的藥物。盡快升級(jí)治療藥物與優(yōu)化治療方案是臨床亟待解決的難題，也是骨質(zhì)疏松癥治療研究的新方向。