0:59 姚宏偉教授音頻 來自胃腸腫瘤外科 
結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率占全球惡性腫瘤的第３位， 肝臟轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者高病死率的主要原因［１］。據(jù) 全球最大的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移登記網(wǎng)站ｗｗｗ．ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｍｅ ｔ ｓ ｕ ｒ ｖ ｅ ｙ ．ｏ ｒ ｇ ２ ０ １ ５年的數(shù)據(jù)分析顯示： 在行首次肝切除術(shù)的２ １６ ８ ９例結(jié)直 腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中， 原發(fā)灶在直腸的患者約占３ ６％，其５年生 存率顯著低于原發(fā)灶在結(jié)腸的患者（４ ０％比４ ３％，Ｐ＜０． ０ ５）。 對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，無論是不可切除患者的挽救性治療， 還是潛在可切除患者術(shù)前的轉(zhuǎn)化性治療，靶向治療都是必不 可少的選項(xiàng)，分子檢測(cè)是靶向治療應(yīng)用的基礎(chǔ)，也是判斷預(yù)后的重要因素。本文綜述近期直腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)的臨床和 分子生物學(xué)研究，并闡述其手術(shù)和輔助治療相關(guān)進(jìn)展。
１． １ 直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移模式
在同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移方面，Ｍａ ｎ ｔ ｋ ｅ等［２］開展了一項(xiàng)關(guān)于同 時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)病率的多中心前瞻性隊(duì)列研究，共統(tǒng) 計(jì)了４ ８８ ９ ４例結(jié)直腸癌患者，結(jié)直腸癌發(fā)生同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的 總體比例為１ ４． ７％，單因素分析結(jié)果證實(shí)：結(jié)腸癌較直腸癌 經(jīng)血行轉(zhuǎn)移到肝臟的比例更大（１ ５． ４％比１ ３． ５％）。多因素 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腫瘤的Ｔ分期、Ｎ分期、血管浸潤和轉(zhuǎn)移淋巴 結(jié)的數(shù)目均是影響直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因 素， 而直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率不受直腸腫瘤部位的影響。
在異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移方面， ｖ ａ ｎＧｅ ｓ ｔ ｅ ｌ等［３］報(bào)道了直腸癌患者 行根治性切除術(shù)后異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的隨訪數(shù)據(jù)，在平均５年的 隨訪時(shí)間內(nèi)， 研究者分析比較了荷蘭５６ ７ １例結(jié)直腸癌患者接 受根治性切除術(shù)后發(fā)生異時(shí)性轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。在此期 間， 約１ ８％ 結(jié)直腸癌患者發(fā)生異時(shí)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中直腸癌 患者發(fā)生異時(shí)肝轉(zhuǎn)移的比例顯著高于結(jié)腸癌患者（２ １％比 １ ７％， Ｐ＜０． ０ ５）。對(duì)轉(zhuǎn)移模式進(jìn)行進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：與結(jié)腸癌 比較， 直腸癌患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的比例更高（男性： ４ ５％比３ ６％； 女性： ５ ６％比２ ９％）， 而腹膜轉(zhuǎn)移比例更低（男性： ７％比２ ３％； 女性： ５％比３ １％）。這與中低位直腸屬于腹膜間位和腹膜外 位器官， 并且部分血液回流進(jìn)入腔靜脈系統(tǒng)有關(guān)。
１． ２ 直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后
Ａｓ ｓ ｕ ｍｐ ｃ ａ ｏ等［４］分析了５ ８ ２例行肝切除術(shù)的結(jié)直腸癌肝 轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，其中２ ４． ２％原發(fā)灶發(fā)生在直腸；平均 ３ ０． ７個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，８ ０例（５ ６．７％）直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者 發(fā)生復(fù)發(fā)，其中１ ６． ３％的患者發(fā)生盆腔復(fù)發(fā)， ２ ８． ８％的患者 行再次手術(shù)，術(shù)后３年、 ５年生存率分別為７ ６． ７％和３ ８． ６％； 將此結(jié)果與結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者比較，發(fā)現(xiàn)行肝切除術(shù)后兩者 的無瘤生存率和總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
眾所周知，低位直腸的靜脈回流和淋巴引流均不同于上 位直腸和結(jié)腸，并且腹膜反折以下的直腸無漿膜覆蓋。因 此，該部位腫瘤浸潤周圍組織無需穿透漿膜。Ｌｅ ｅ等［５］將結(jié) 直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者按照腫瘤距肛門邊緣距離分為 ２組：距肛門邊緣≤６ｃ ｍ組和 ＞６ｃ ｍ組，分析兩組患者行原 發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶Ｒ ０切除后發(fā)生復(fù)發(fā)的模式，發(fā)現(xiàn)兩組患者發(fā) 生肝臟復(fù)發(fā)率相近。而在肝外復(fù)發(fā)方面，距肛門邊緣≤６ｃ ｍ 組直腸癌患者發(fā)生率顯著高于 ＞６ｃ ｍ組患者。此外距肛門 邊緣≤６ｃ ｍ組患者５年無瘤生存率和總體生存率均低于 ＞ ６ｃ ｍ組患者（１ ５． ２％和２ １． ４％比３ ４． ７％和５ ５． ３％）。
２． １?。耍遥粒樱?nbsp;ＮＲＡＳ基因突變檢測(cè)
雖然在大多數(shù)結(jié)直腸癌中均可檢出 ＥＧＦＲ高表達(dá)，但 ＥＧＦＲ基因在結(jié)直腸癌中的突變率僅有１％～２％，且研究結(jié) 果顯示：ＥＧＦＲ狀態(tài)并不能預(yù)測(cè)抗 ＥＧＦＲ單克隆抗體的靶向 治療反應(yīng)［６－７］。ＲＡＳ／ ＲＡＦ／ ＭＡＰＫ通路位于ＥＧＦＲ下游，ＲＡＳ 突變后無需ＥＧＦＲ接收信號(hào)即可自動(dòng)活化該通路，引起細(xì)胞 增殖。因此，只有ＲＡＳ基因野生型的患者才對(duì)ＥＧＦＲ單克隆 抗體的治療有效。ＫＲＡＳ基因在結(jié)直腸癌中突變率約為 ４ ０％，ＮＲＡＳ突變率約４％［８－９］。２ ０ １ ５年版《ＮＣＣＮ結(jié)直腸癌 臨床實(shí)踐指南》建議對(duì)所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)行 ＫＲＡＳ和 ＮＲＡＳ突變檢測(cè)，有突變者不宜采用抗ＥＧＦＲ靶向治療［１ ０］。
２． ２?。拢遥粒苹蛲蛔儥z測(cè)
ＢＲＡＦ在結(jié)直腸癌中的突變率為５％～１ ５％，在微衛(wèi)星 不穩(wěn)定性腫瘤中突變率明顯高于微衛(wèi)星穩(wěn)定腫瘤。ＢＲＡＦ突 變與ＫＲＡＳ基因突變通常互斥。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （ＮＣＣＮ）指南建議對(duì)ＫＲＡＳ／ ＮＲＡＳ野生型的Ⅳ期直腸癌患者 可選擇進(jìn)行 ＢＲＡＦ突變檢測(cè)［１ ０］。盡管 ＢＲＡＦ基因狀態(tài)對(duì) ＥＧＦＲ單克隆抗體的預(yù)測(cè)作用尚存在爭(zhēng)議［１ １］。但多數(shù)研究 結(jié)果顯示：ＢＲＡＦ基因突變提示預(yù)后不良［１ ２］。此外，由于 ＢＲＡＦ Ｖ６ ０ ０Ｅ突變僅見于ＭＬＨ１啟動(dòng)子甲基化所致的高微衛(wèi) 星不穩(wěn)定性腫瘤中，故該檢測(cè)還可用于區(qū)分散發(fā)性和 Ｌｙ ｎ ｃ ｈ 綜合征相關(guān)性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤［１ ３］。
２． ３ 其他分子檢測(cè)指標(biāo)
雖然ＲＡＳ基因野生型患者可選擇抗ＥＧＦＲ靶向治療，但 仍有近半數(shù)的患者對(duì)治療無反應(yīng)。因此，研究者也在繼續(xù)尋 找其他療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，尤其是 ＥＧＦＲ通路的下游信號(hào) 分子。ＰＩ Ｋ３ＣＡ為磷脂酰肌醇-３-激酶（ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｉ ｄ ｙ ｌ ｉ ｎ ｏ ｓ ｉ ｔ ｏ ｌ３ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ，ＰＩ ３Ｋ）的催化亞基，參與 ＰＩ ３Ｋ／ ＰＴＥＮ／ Ａｋ ｔ ／ ｍＴＯＲ信號(hào) 通路的調(diào)控，是ＥＧＦＲ的下游信號(hào)分子，在結(jié)直腸癌患者中 的突變率為１ ５％～２ ０％。研究結(jié)果顯示：ＰＩ Ｋ３ＣＡ基因突變 型結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差，且對(duì)ＥＧＦＲ單克隆抗體治療不敏 感 ［１ ４－１ ５］。因此，ＰＩ ３ＫＣＡ基因突變檢測(cè)在提示結(jié)直腸癌患 者預(yù)后、指導(dǎo)治療等方面的意義也備受關(guān)注。該通路中另一 重要基因 ＰＴＥＮ在結(jié)直腸癌中的缺失發(fā)生率達(dá)１ ５％～２ ０％， 也被認(rèn)為可能對(duì)ＥＦＧＲ單克隆抗體的療效有預(yù)測(cè)作用［１ ６］。 因此，有理由相信隨著癌癥“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計(jì)劃的推進(jìn)，更多的 分子標(biāo)志物將從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和 治療必將多元化和精準(zhǔn)化，患者的生存效果和生命質(zhì)量也必 將得到進(jìn)一步提升。
近年來，多項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果已證實(shí)同期切除結(jié)直腸 癌和肝轉(zhuǎn)移灶的可行性和安全性，并且原發(fā)灶位于直腸不是 增加術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立因素［１ ７－１ ９］。直腸癌相對(duì)于結(jié)腸癌， 與肝轉(zhuǎn)移灶距離更遠(yuǎn)，對(duì)同時(shí)性直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行全腹腔 鏡同期切除，腹部和盆腔的手術(shù)可共用操作孔，避免了開放 手術(shù)的長切口，其微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)較結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移更加明顯。
近期一些有經(jīng)驗(yàn)的中心對(duì)高度選擇的患者已開展了全腹腔鏡同 期直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)，提出全腹腔鏡同期切除術(shù)后短期結(jié) 果和長期預(yù)后不亞于開腹同期手術(shù)［２ ０－２ １］。
在先行肝轉(zhuǎn)移切除即“ｌ ｉ ｖ ｅ ｒｆ ｉ ｒ ｓ ｔ ”策略方面，Ｂｕ ｃ ｈ ｓ等［２ ２］ 報(bào)道了３ ４例同時(shí)性直腸腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，先切除肝轉(zhuǎn)移灶， 平均３ ． ９個(gè)月后切除直腸原發(fā)灶， 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為２ ７ ． ３ ％， 平均隨訪３ ６個(gè)月， ５年總體生存率為５ ２． ５％， ５例患者發(fā)生 盆腔復(fù)發(fā)。Ａｄ ａ ｍ等［２ ３］組織了一組國際多學(xué)科專家，通過修 正式德菲法提出同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與治療建議。 對(duì)于中低位無癥狀且肝轉(zhuǎn)移灶可切除的直腸癌患者，多數(shù)專 家認(rèn)為其基礎(chǔ)治療是放療。眾所周知放療后與手術(shù)的間歇 先行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，可避免肝轉(zhuǎn)移灶在此期間進(jìn)展的可 能，并視腫瘤反應(yīng)情況指導(dǎo)下一步治療，能夠?yàn)榛颊咴黾颖?nbsp;肛甚至免于直腸手術(shù)的機(jī)會(huì)。因此，在同時(shí)性直腸癌肝轉(zhuǎn)移 手術(shù)治療策略方面，亟需開展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以獲得更高 級(jí)別證據(jù)指導(dǎo)臨床決策。
４． １ 放射治療
與結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移不同，直腸癌（尤其是中低位直腸癌）肝 轉(zhuǎn)移與直腸癌同樣面臨如何降低原發(fā)灶局部復(fù)發(fā)率的問題。 因此，針對(duì)直腸癌原發(fā)灶的新輔助放化療不可忽視。新輔助 放化療應(yīng)用于局部進(jìn)展期直腸癌患者的效果已被證實(shí)。近 期一項(xiàng)關(guān)于Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者選擇性術(shù)前放化療的研究結(jié) 果顯示：ＭＲＩ檢查預(yù)測(cè)環(huán)周切緣受累和廣泛淋巴結(jié)受累（Ｎ２ 期）的患者術(shù)前行放化療，其余患者直接手術(shù)；其長期隨訪發(fā) 現(xiàn)兩組患者５年系統(tǒng)復(fù)發(fā)率和總體生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義［２ ４］。
局部進(jìn)展期直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的新輔助放療 問題格外復(fù)雜：（１）需行局部治療控制原發(fā)灶，而同步放化療 中的單藥不是控制肝轉(zhuǎn)移灶的首選方案；并且局部治療會(huì)減 弱患者耐受后續(xù)化療或肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的能力。（２）在單獨(dú) 系統(tǒng)化療情況下，直腸癌原發(fā)灶的緩解率不甚理想。Ｍｉ ｃ ｈ ａ ｅ ｌ 等［２ ５］開展了一項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)：２ ６例局部進(jìn)展期直腸癌伴 同時(shí)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，行１ ２周新輔助 ＣＲＴ和 ＦＯＬＦＯＸ化療 交替方案，運(yùn)用ＦＤＧ ＰＥＴ代謝情況評(píng)估腫瘤反應(yīng)，其結(jié)果顯 示：直腸癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶緩解率分別為９ ６％和６ ０％，證實(shí) 該方案治療局部進(jìn)展期直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者是可行 的，其高緩解率值得期待。
以上證據(jù)為部分局部進(jìn)展期直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患 者的治療提供了線索，但放療指征的確立有賴于更高級(jí)的臨 床證據(jù)，需要廣泛的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，探討哪部分患者能 夠從放療獲益。
４． ２ 化學(xué)治療
中低位進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是以新輔助放化療、全 直腸系膜切除、術(shù)后輔助化療為基礎(chǔ)的綜合治療方案。Ｄｉ ｎ ｇ 等［２ ６］隨訪了 ５ ９ ３例行上述綜合治療的直腸癌患者，其中 ９ ５％患者接受５-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案，其結(jié)果顯示：最常發(fā)生的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是肺（６ ９％），而肝轉(zhuǎn)移為 ２ ０％。Ｄｉ ｎ ｇ 等［２ ６］的研究結(jié)果與 ｖ ａ ｎＧｅ ｓ ｔ ｅ ｌ等［３］報(bào)道的結(jié)果不一致（肺 ５ ６％，肝５ ２％）。這提示除原發(fā)腫瘤位置外，輔助治療也是影 響直腸癌患者預(yù)后的重要因素。已有的研究結(jié)果顯示：腫瘤 轉(zhuǎn)移灶對(duì)氟尿嘧啶的反應(yīng)具有組織特異性，肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移 和腹膜轉(zhuǎn)移對(duì)氟尿嘧啶的反應(yīng)率不同分別為４ ０％、２ １％和 １ ０％［２ ７］。這可能與胸苷酸合成酶的表達(dá)水平相關(guān)。
目前研究者通過新輔助同步放化療以及全直腸系膜切 除，已顯著降低了直腸癌局部復(fù)發(fā)率，而肺轉(zhuǎn)移同樣是直腸 癌病程中的重要事件。因此，臨床醫(yī)師對(duì)直腸癌肝轉(zhuǎn)移化療 方案的制訂不應(yīng)只考慮肝轉(zhuǎn)移方面，肺轉(zhuǎn)移也會(huì)嚴(yán)重影響患 者的預(yù)后。
發(fā)生肝轉(zhuǎn)移是直腸癌病程中一項(xiàng)重要的事件，轉(zhuǎn)移灶數(shù) 量、分布、大小，可切除性，對(duì)化療敏感性等方面都是影響直 腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立因素。探索直腸癌肝轉(zhuǎn)移的個(gè) 體化治療，依賴于對(duì)其腫瘤生物學(xué)行為和臨床特點(diǎn)的充分認(rèn)識(shí)。因此，在未來“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時(shí)代， 研究者需要從分子生物學(xué) 和臨床實(shí)踐上展開以直腸癌肝轉(zhuǎn)移為核心，以其合并的臨床 癥狀為觀察對(duì)象， 以多種治療方法為干預(yù)條件方面開展研究。
參考文獻(xiàn) （收稿日期：2016-01-06）
（本文編輯：趙蕾）
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