PIK3CA突變導(dǎo)致PI3K過(guò)度活化，會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，約26%的乳腺癌會(huì)發(fā)生PIK3CA突變，而在ER /HER2-的乳腺癌中，PIK3CA基因突變的發(fā)生率則高達(dá)40%。PI3K抑制劑是繼CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑上市后的第三大作用于HR 晚期乳腺癌的靶向治療藥物。泛PI3K抑制劑靶向PI3K的多個(gè)異構(gòu)體，療效有限且毒性較大，因此，特異性PI3K抑制劑是藥物開(kāi)發(fā)的理想目標(biāo)。Alpelisib是選擇性PI3Kα抑制劑，在SOLAR-1 III期研究中，對(duì)于PIK3CA突變的HR /HER2- ABC患者，alpelisib聯(lián)合氟維司群表現(xiàn)出顯著的療效，且不良事件可控。
研究?jī)?nèi)容
研究設(shè)計(jì)：
患者與方法：對(duì)572名患者接受AI治療后/中進(jìn)展的HR HER2-晚期乳腺癌進(jìn)，在進(jìn)行PIK3CA檢測(cè)后分為突變和未突變隊(duì)列，再分別隨機(jī)接受隊(duì)列1 Alpelisib 300mg qd 氟維司群 500mg 或隊(duì)列2安慰劑 氟維司群500mg治療。
研究終點(diǎn)：
主要研究終點(diǎn)：攜帶PIK3CA突變患者的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）;
次要研究終點(diǎn)：包括總生存（OS），總體緩解率（ORR），臨床獲益率以及安全性。
研究結(jié)果
PFS
2018年ESMO大會(huì)公布了Alpelisib聯(lián)合氟維司群SOLAR-1達(dá)到主要終點(diǎn)：在PIK3CA突變患者中，比安慰劑 氟維司群相比，Alpelisib 氟維司群的PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善；中位PFS：11.0 vs. 5.7個(gè)月(HR=0.65, 95%CI, 0.50-0.85, 單側(cè)p=00065)。
PIK3CA以及OS
這里我們解讀2020年ESMO會(huì)議上SOLAR-1研究中PIK3CA突變患者的最終OS分析結(jié)果。
PIK3CA突變?nèi)巳旱腛S是關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，計(jì)劃在主要終點(diǎn)PFS分析達(dá)到顯著后進(jìn)行分析；采用3個(gè)觀察組序貫設(shè)計(jì)，計(jì)劃收集到約178個(gè)死亡事件后進(jìn)行最終OS分析；研究以72％的檢驗(yàn)效能檢測(cè)OS風(fēng)險(xiǎn)比=0.67， PIK3CA突變?nèi)巳旱娘@著性水平為單側(cè)整體2.0％。使用Kaplan-Merier法評(píng)估OS；利用O′Brien-Fleming有效性邊界p≤0.0161進(jìn)行單測(cè)分層log-rank檢驗(yàn);本次分析的截止日期為2020.4.23，分析是基于181個(gè)死亡事件。Alpelisib聯(lián)合氟維司群和氟維司群?jiǎn)嗡幗M的中位OS分別為39.3月 vs 31.4個(gè)月，Alpelisib 氟維司群組的mOS延長(zhǎng)了7.9個(gè)月；PIK3CA突變?nèi)巳旱淖罱KOS分析沒(méi)有越過(guò)預(yù)設(shè)的O′Brien-Fleming有效性邊界(單側(cè)p≤0.0161)，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
SOLAR-1亞組分析包括肺/肝轉(zhuǎn)移和既往CDK4/6抑制劑的研究分層因素：
亞組分析顯示Alpelisib 氟維司群可改善肝和/或肺轉(zhuǎn)移以及ctDNA中PIK3CA突變患者的OS。肺和/或肝轉(zhuǎn)移患者亞組的平均OS（95%CI）分別為37.2個(gè)月（28.7-43.6）和22.8個(gè)月（19.0-26.8）[HR 0.68（0.46-1.00）]：
ctDNA中PIK3CA突變患者的平均OS分別為34.4個(gè)月（28.7-44.9）和25.2個(gè)月（20.7-29.6）[HR 0.74（0.51-1.08）]：
至數(shù)據(jù)截止日期，alpelisib 氟維司群組118例患者和安慰劑 氟維司群組126例患者在停止研究治療后的下一次后續(xù)治療中發(fā)生進(jìn)展或因任何原因死亡（定義為PFS2）。在探索性分析中，alpelisib 氟維司群與安慰劑 氟維司群的PIK3CA突變癌癥患者隊(duì)列的中位PFS2分別為22.8個(gè)月(95%CI,18.5-26.3)和18.2個(gè)月(95%CI,12.8-22.2)（HR=0.80；95%CI，0.62-1.03)。
Alpelisib 氟維司群也可延遲至首次化療的時(shí)間，Alpelisib 氟維司群組和對(duì)照分別為23.3個(gè)月（15.2-28.4）和14.8個(gè)月（10.5-22.6）[HR 0.72（0.54-0.95）]，與僅氟維司群相比，氟維司群加用alpelisib使中位TTC延遲了8.5個(gè)月。
【問(wèn)題一】：如何評(píng)價(jià)SOLAR-1研究？
吳偉力教授：在HR 晚期乳腺癌治療領(lǐng)域，新的靶向藥物陸續(xù)上市，新的研究推陳出新，患者的生存獲益不斷延長(zhǎng)。靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療似乎是未來(lái)的趨勢(shì)。靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療即在內(nèi)分泌治療藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合CDK4/6抑制劑、mTOR 抑制劑等藥物。PI3K抑制劑是繼CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑之后的第三個(gè)用于HR 晚期乳腺癌的靶向治療藥物。SOLAR-1研究中研究對(duì)象為PIK3CA突變HR HER2-的晚期乳腺癌患者，其中84.6%的患者為內(nèi)分泌耐藥，而本身PIK3CA突變是HR HER2-乳腺癌患者的不良預(yù)后因子。跟CDK4/6抑制劑的系列研究相比，SOLAR-1研究中的入組人群預(yù)后更差，內(nèi)分泌耐藥的患者更多，Alpelisib 氟維司群組患者的中位OS仍可達(dá)到39.3個(gè)月，比對(duì)照組延長(zhǎng)了7.9個(gè)月，雖然兩組之間沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是本研究的主要終點(diǎn)PFS統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善，同時(shí)后續(xù)的亞組分析顯示Alpelisib 氟維司群可改善肝和/或肺轉(zhuǎn)移以及ctDNA中PIK3CA突變患者的OS。這對(duì)于晚期乳腺癌患者而言是非常有意義的。PI3K抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療又給HR HER2-ABC治療增添了一個(gè)新的選擇。乳腺癌中PIK3CA突變發(fā)生率，激素受體陽(yáng)性患者46%，HER2陽(yáng)性患者30%，TNBC患者15%。2020年的ESMO會(huì)議上公布EPIK-B2研究和iEPIK-B3研究?jī)身?xiàng)臨床研究設(shè)計(jì)，其中EPIK-B2研究是評(píng)估Alpelisib聯(lián)合曲妥珠單抗和pertuzumab用于PIK3CA突變、HER2 晚期乳腺癌患者維持治療療效的III期臨床研究；iEPIK-B3研究是評(píng)估Alpelisib 白蛋白結(jié)合型紫杉醇（NAB-PTX）治療晚期TNBC的III期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。上述研究的結(jié)果令人期待，如取得陽(yáng)性結(jié)果將進(jìn)一步拓寬PI3K抑制劑的適用患者人群。此外許多新的PI3K抑制劑藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，在其它惡性腫瘤如淋巴瘤治療中也通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)。PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路是癌癥、免疫等過(guò)程中的關(guān)鍵性藥物靶點(diǎn)。新型、高效、低毒的PI3K抑制劑的開(kāi)發(fā)將會(huì)成為未來(lái)幾年該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
吳偉力 教授 主任醫(yī)師
門(mén)診時(shí)間：周一下午、周二下午、周四上午
瑞安市人民醫(yī)院甲乳外科副主任醫(yī)師
溫州市抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌青委
門(mén)診時(shí)間：周五下午
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