文：野鶴
來源：“醫(yī)學(xué)界”微信號
如果你是一位心內(nèi)科或神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，那么他汀類藥物絕對是你用的特別得心應(yīng)手的一類藥物。的確，國內(nèi)外大量研究證實了他汀類藥物較好的降脂療效和心腦血管獲益，但同時由于他汀類藥的廣泛應(yīng)用，與其相關(guān)的不良發(fā)應(yīng)也屢有報告。他汀類藥物使用的潛在風(fēng)險和獲益是臨床醫(yī)生和患者共同關(guān)注的問題，因此正確認識和處理他汀類藥物的不良反應(yīng)十分重要。
他汀與肝臟損害
他汀類藥物對肝臟的影響主要表現(xiàn)為他汀導(dǎo)致患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的升高。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在所有接受他汀治療的患者中，約1%-2%出現(xiàn)肝酶水平升高超過正常值上限的3倍，停藥后肝酶水平即可下降。
應(yīng)用他汀藥物，出現(xiàn)單一的輕中度肝轉(zhuǎn)氨酶升高并非一定代表肝毒性的發(fā)生。肝轉(zhuǎn)氨酶的升高僅代表肝細胞內(nèi)酶的釋放，并不是評價肝功能的明確指標(biāo)。能評價肝功能的指標(biāo)包括：白蛋白、凝血酶原時間和直接膽紅素。美國脂質(zhì)學(xué)會的專家指出，轉(zhuǎn)氨酶升高如果同時伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長，則提示他汀藥物的肝毒性。對于單純轉(zhuǎn)氨酶升高而無癥狀的患者（升高不超過其正常值的上限的3倍），不需改變或終止治療，除非伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長。
相關(guān)禁忌證：他汀禁用于活動性肝病、不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何原因肝酶升高超過3倍正常上限、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者，可安全應(yīng)用他汀。慢性肝臟疾病或代償性肝硬化不屬此類藥物的禁忌證。
關(guān)于應(yīng)用他汀藥物時肝轉(zhuǎn)氨酶的監(jiān)測問題，美國建議只在服用他汀前監(jiān)測肝酶，此后只有當(dāng)臨床需要時才檢測。鑒于我國患有慢性乙型肝炎的患者較多以及我國特殊的醫(yī)療環(huán)境，因此不能照搬歐美國家的做法。中國成人血脂異常防治指南[1]建議，他汀治療開始后4-8周復(fù)查肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6-12個月復(fù)查1次；如果AST或ALT超過3倍正常上限值，應(yīng)暫停給藥，并且需每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常。對于輕度的肝酶升高（小于正常值上限3倍）并不是治療的禁忌證[2]，患者可以繼續(xù)服用他汀。
他汀與肌毒性
他汀藥物可引起肌病，雖然該藥的此種不良反應(yīng)少見，但嚴重時偶可致命。他汀誘發(fā)的橫紋肌溶解癥呈劑量依賴性，發(fā)生風(fēng)險約為0.04％-0.2％，每100萬張?zhí)幏街械乃劳雎蕿?.15[3]。由于臨床試驗的納入人群，通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，故實際人群中的發(fā)生率可能會高些。他汀藥物導(dǎo)致的肌炎及嚴重的橫紋肌溶解是罕見的，且多發(fā)生于合并多種疾病和(或)聯(lián)合使用多種藥物的患者。因此，選擇藥物相互作用較少的他汀可以降低肌病的發(fā)生風(fēng)險。
在臨床工作和相關(guān)試驗中觀察到他汀類藥物相關(guān)肌病的危險因素有：1、高齡(尤其大于80歲)患者，女性多見。2、身體瘦小、虛弱者。3、多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見)。4、感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強體力勞動。5、與某些藥物聯(lián)合應(yīng)用或酗酒。他汀主要均經(jīng)過肝臟細胞色素(CYP)P-450酶系代謝，能抑制CYP3A4酶活性的藥物理論上可阻礙他汀代謝，提高他汀的血藥濃度，增加肌病發(fā)生的風(fēng)險。這些藥物主要包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制劑等。6、他汀用量過大：臨床研究和薈萃分析結(jié)果顯示，大劑量他汀較小劑量他汀導(dǎo)致肌酸激酶(CK)嚴重升高(>10倍正常值上限)的風(fēng)險明顯增加。7、甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往服用降脂藥物有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等。
目前國內(nèi)外指南均建議在開始他汀類藥物治療前檢測CK值，并且治療期間定期監(jiān)測。在服用他汀類藥物期間若出現(xiàn)肌肉不適、無力癥狀以及排褐色尿時，應(yīng)及時監(jiān)測CK值。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀治療。在臨床中若患者僅僅血CK值升高但不伴有肌痛或肌無力等其他肌損傷證據(jù)，則說明并非他汀所致肌損傷。當(dāng)患者出現(xiàn)肌痛或肌無力時，在排除常見的原因，如運動和體力勞動后，即使CK值正常也可能提示他汀誘發(fā)了肌損傷。發(fā)生上述情況時不建議行肌活檢。當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3～10倍正常值上限)，應(yīng)進行隨訪、每周檢測CK水平，直至排除了藥物作用。如果連續(xù)檢測CK呈進行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀劑量或暫時停藥。一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)停止他汀類藥物治療。必要時住院進行靜脈內(nèi)水化治療。
除此之外，由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測促甲狀腺素水平。
他汀與新發(fā)糖尿病
長期服用他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，但其發(fā)生率在相關(guān)的臨床實驗研究中報道不一。鑒于上述風(fēng)險，2012年美國FDA發(fā)布了他汀可能引起血糖異常和新發(fā)糖尿病的說明；2013年中國CFDA年在關(guān)于修訂他汀類藥品說明書的通知中，也要求所有他汀類說明書加入可能引起血糖升高的相關(guān)信息。
雖然他汀有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，但他汀類藥物對心血管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風(fēng)險之比是9:1，他汀類藥物對心血管疾病的保護作用遠大于新增糖尿病風(fēng)險。大劑量他汀輕度增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險，但無論是絕對風(fēng)險還是與他汀減少主要心腦血管事件相比，該風(fēng)險的實際危害都很低。但由于在老年人群中他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險比在年輕人群中高，因此需要注意監(jiān)測血糖變化。
他汀與腎損害
個別病例報道他汀類藥物可能對腎臟有損害作用，但在大規(guī)模的臨床試驗中，很少發(fā)現(xiàn)他汀相關(guān)的腎損害。他汀所致的急性腎功能衰竭常常與橫紋肌溶解導(dǎo)致急性腎小管壞死密切相關(guān)，他汀類藥物不會導(dǎo)致與肌病無關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全。美國FDA不良事件報告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)資料顯示，服用他汀類藥物患者出現(xiàn)腎功能衰竭的發(fā)生率很低：服用他汀類藥物1年的患者中，約0.3/100萬-0.6/100萬發(fā)生腎功能衰竭。另外這項報告中的腎功能衰竭發(fā)生率與未服用他汀者相似。美國FDA及新藥申請局的數(shù)據(jù)也表明，現(xiàn)有他汀類藥物均無明顯的腎毒性[4]。除此之外，現(xiàn)有資料表明，他汀類藥物也不會導(dǎo)致慢性腎臟疾病。
以上是他汀類藥物應(yīng)用過程中臨床醫(yī)生比較關(guān)注的幾個主要方面，當(dāng)然他汀類藥物其他一些不良反應(yīng)臨床上也有散在報道。目前他汀類藥物的廣泛應(yīng)用對于減少心腦血管事件發(fā)生的發(fā)揮了重要作用，同時對于臨床醫(yī)生和患者，認識和防治他汀相關(guān)的不良反應(yīng)也非常重要。為了盡可能降低他汀不良反應(yīng)的發(fā)生率，在使用他汀類藥物時應(yīng)該從小劑量開始服用，定期詢問患者是否有肌痛、肌無力等癥狀，定期監(jiān)測患者肝功能及肌酶等化驗指標(biāo)。
參考文獻
[1]中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會．中國成人血脂異常防治指南[J]．中華心血管病雜志，2007，35：390-429．
[2]Armitage J. the safety of statins inclinical practice[J]. Lancet,2007,370 :1781-1790[3]ThompsonPD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy[J]．JAMA,2003, 289 : 1681-1690.
[4]]JacobsonTA. Statin safety: lessons from new drug applications for marketed statins[J].Am J Cardiol, 2006, 97 : 44C-51C.
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