今年初，在團(tuán)隊的共同努力之下，我們在Critical Care Medicine雜志上發(fā)表了題為《Efficacy and safety of bronchial artery embolization on hemoptysis in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a pilot prospective cohort study》的文章。因此，在2019年第一屆首都青年呼吸學(xué)者沙龍中，我有幸被邀請給首都醫(yī)科大學(xué)呼吸病學(xué)系的青年醫(yī)生骨干講述我們整個研究背后的故事。
研究故事的起因源于一個真實的臨床疑難案例。
55歲男性患者，主因「活動后氣短21月，咯血20余天」，于2017年11月10日入院。
患者21個月前感冒后出現(xiàn)氣短，活動后加重，伴胸悶，未予重視。此后氣短多于重體力勞動后出現(xiàn)，癥狀進(jìn)行性加重，活動耐量明顯下降。
19個月前，患者于外院就診，考慮「急性肺栓塞、右下肢靜脈血栓」，予低分子肝素、華法林抗凝等治療，病情好轉(zhuǎn)后出院，出院后未規(guī)律口服華法林，2月余后自行停藥。
13個月前，患者活動后氣短再次加重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查CTPA，診斷「肺栓塞」，予低分子肝素、華法林抗凝等治療，病情好轉(zhuǎn)后出院，口服華法林，未規(guī)律監(jiān)測。
20余天前，患者無明顯誘因出現(xiàn)大咯血，為鮮紅色，量約350ml，伴頭暈、心悸、呼吸困難，于外院就診，停用華法林，予止血、抗感染等藥物效果欠佳，患者再次出現(xiàn)咯血3次，約100～300ml/次，止血、抗感染治療1周后，癥狀緩解，咯血約4～5口/日，為暗紅色血。
1周前，患者無明顯誘因再次出現(xiàn)咯血2次，約200ml/次，伴呼吸困難，就診于我院急診，予垂體后葉素、矛頭蝮蛇血凝酶、云南白藥止血，法舒地爾降肺動脈壓，頭孢西丁抗感染，以及輸血等治療，咯血好轉(zhuǎn)，4～5口/日。為進(jìn)一步治療，收入我科。
患者自發(fā)病以來，神志清楚，飲食、睡眠可，二便如常，體重?zé)o明顯變化。既往體健，吸煙40年，平均10支/日，戒煙1年。飲酒40年，白酒為主，平均3兩/日。適齡結(jié)婚，育2女，均體健。否認(rèn)家族性遺傳病史。
體格檢查
體溫36.6℃，脈搏102次/分，呼吸20次/分，血壓120/64mmHg。神志清楚，自主體位，平車推入?？诖桨l(fā)紺，全身淺表淋巴結(jié)未觸及。胸廓無畸形，雙肺叩清音，左肺呼吸音粗，左下肺聞及濕啰音，右肺呼吸音低。心前區(qū)無隆起，心界正常，心率102次/分，律絕對不齊，第一心音強弱不等，P2>A2。腹平坦，未見腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛，未觸及包塊。雙下肢無水腫，未見淺表靜脈曲張。
外院和我院急診的輔助檢查提示
2016年4月至今，心臟彩超反復(fù)多次提示右心增大、中至重度肺動脈高壓；2017-11-3我院急診測右心室基底內(nèi)徑 44mm、前壁厚度6mm、面積變化分?jǐn)?shù)25%、TAPSE 13mm，TI法估測SPAP 77mmHg。
血常規(guī)：2017-11-2：WBC 10.30*10^9/L，NE 7.99*10^9/L，RBC 3.35*10^9/L，HGB 108g/L，PLT 242*10^9/L；2017-11-6：HGB 63g/L。
血氣分析（2017-11-2，鼻導(dǎo)管2L/min）：PH 7.469，PaO2 65.0mmHg，PaCO2 28.1mmHg。cTnI 0.48ng/ml，BNP 1416pg/ml。
CTPA（2017-11-3）：右肺中葉、左肺上葉、雙肺下葉基底段肺動脈栓塞；右肺下葉基底段遠(yuǎn)端肺動脈顯示不清，考慮閉塞；肺動脈高壓，右心顯著增大。
主要初步診斷
肺動脈高壓原因待查，慢性血栓栓性肺動脈高壓可能性大，咯血。
入院后給予患者垂體后葉素、血凝酶止血，呋塞米、螺內(nèi)酯、托拉塞米利尿，頭孢西丁抗感染，艾司洛爾控制房顫，法舒地爾靜點、曲前列尼爾靜脈泵入（2.5ng/kg/min起上調(diào)）。但患者仍有間斷咯血，為暗紅色，約10口/天。
由于患者反復(fù)咯血，藥物治療效果欠佳，雖然已經(jīng)應(yīng)用了改善右心功能的治療，但患者咯血仍不能緩解，導(dǎo)致遲遲不能給予慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）患者最基礎(chǔ)的抗凝治療，我們也無法完善進(jìn)一步的確診檢查。如何止血？何時開始抗凝？經(jīng)過主任查房及團(tuán)隊的討論后，計劃行支氣管動脈栓塞術(shù)（BAE）進(jìn)行止血治療。
臨床疑問得出研究背景帶給我們很大的動力
一個精彩的故事必要組成部分即為故事的轉(zhuǎn)折，我們研究故事的重要轉(zhuǎn)折點就是臨床問題向科學(xué)研究問題的轉(zhuǎn)化。對于BAE治療此患者的咯血，我存在一些疑問：CTEPH患者肺動脈壓力增高，由于代償作用及側(cè)支循環(huán)形成，CTEPH患者的支氣管動脈系統(tǒng)的壓力也可能增高，使用BAE治療CTEPH咯血患者是否切實有效？栓塞治療切斷了一部分代償性血供，對于治療后患者肺動脈壓力、氧合又會發(fā)生怎樣的變化？是否會加重原發(fā)病的病情？
帶著這樣的疑問，我們以「肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、咯血、支氣管動脈栓塞術(shù)」為主要關(guān)鍵詞，查閱了國內(nèi)外的文獻(xiàn)，得出以下研究背景。
1、血栓栓塞和肺血管重塑是CTEPH的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，由于支氣管動脈增生、迂曲、壓力增高，CTEPH患者存在支氣管動脈破裂咯血的風(fēng)險；
2、CTEPH患者需要長期抗凝，反復(fù)咯血將嚴(yán)重影響抗凝治療；
3、國內(nèi)外關(guān)于CTEPH患者合并咯血治療方面的研究很有限，僅限于個案報道；
4、CTEPH患者出現(xiàn)咯血的發(fā)病率尚不清楚；
5、BAE是其他原因引起大咯血的一線治療，BAE治療CTEPH咯血患者療效不明確，缺乏長期隨訪研究。
這樣的研究背景帶給我們很大的動力，也使我們明確了研究目標(biāo)：評估CTEPH患者咯血的發(fā)生率，以及BAE在CTEPH患者咯血治療中的有效性和安全性。
此外，非常重要的一點是，我們中心有成熟的肺動脈高壓注冊登記研究體系，擁有大量的CTEPH患者數(shù)據(jù)庫，奠定了研究的可行性。
就此，我們迎來了故事的高潮1.0。
我們設(shè)計了單中心前瞻性、非隨機(jī)、非盲、隊列研究，連續(xù)納入從2012年1月1日至2017年12月31日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院住院的確診CTEPH的患者。排除由其他疾病引起的肺動脈高壓及失訪的患者。所有CTEPH患者3、6、12、18、24個月及此后每年進(jìn)行隨訪，隨訪期間出現(xiàn)咯血的患者收入院。咯血患者均接受藥物止血治療，如果藥物治療不能有效止血，綜合評估并簽署知情同意書后，進(jìn)行BAE。所有CTEPH并咯血患者，在咯血治療后至少隨訪90天，BAE術(shù)后的90天內(nèi)復(fù)查動脈血氣分析、超聲心動圖。
研究結(jié)果主要包含五個方面
1、CTEPH患者的咯血發(fā)生率為4.7%；
2、BAE組與非BAE組初始確診CTEPH時的基線特征、咯血時的基線臨床特征均無顯著差異；
3、10例BAE組的患者均成功止血，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，且應(yīng)用BAE治療CTEPH咯血患者的難度并不高于其他咯血疾病的難度；
4、BAE前后患者的氧合指數(shù)和右心功能相關(guān)指標(biāo)均無顯著差異；
5、與非BAE組相比，BAE組的咯血復(fù)發(fā)率（80%比20%，p = 0.025）、咯血相關(guān)死亡率（40%比0，p = 0.032）顯著降低，生存率（40%比90%，p = 0.040）顯著升高。
這部分內(nèi)容大家可以查閱我們的文章，就不再贅述。（文末有二維碼，可識別后閱讀文獻(xiàn)全文）
首期「首都青年呼吸學(xué)者沙龍」現(xiàn)場照片
至此，故事還沒講完，結(jié)果固然重要，但故事的過程更加精彩，在投稿中的思考與曲折經(jīng)歷，構(gòu)成了故事的高潮2.0。
首次投稿被「秒拒」、更換雜志投稿又被要求修改，遭遇「不明不白」的結(jié)局是福是禍？
Chest，作為呼吸系統(tǒng)優(yōu)秀雜志的代表，很容易讓臨床醫(yī)生想起，近幾年5～7分的影響因子水平，雖然有高度，但或許也不是遙不可及。于是，并沒有經(jīng)過深思熟慮，我們于2018年7月9日將稿件首次投給了Chest，然而，3天后，7月12日，被「秒拒」，without any reason。
于是，我開始反思投稿策略是否有問題？我認(rèn)真制作了表格總結(jié)目標(biāo)雜志的特點：
表格的一部分
目標(biāo)雜志從何而來？主要遵循我的參考文獻(xiàn)所在的雜志和常見呼吸系病雜志，影響因子并不重要，10分以下的統(tǒng)統(tǒng)不放過。從目標(biāo)雜志中篩選出最符合我們需求的并排序，既要審稿快，又要命中率高，重要的是雜志編輯必須對我們的研究感興趣。經(jīng)過一番斗爭，我們鎖定了Critical Care Medicine。
2018年7月23日，正式投稿Critical Care Medicine，7月27日編輯回復(fù)修改上傳細(xì)節(jié)，立即修改，此后便是焦急地等待。8月8日稿件狀態(tài)第一次更改，8月25日狀態(tài)第二次更改，9月1日，我收到了回復(fù)：拒絕，但接受修改后再投。
數(shù)次投稿與修改，最終被接收，過程中曾走過哪些「彎路」？
痛定思痛，認(rèn)真讀過編輯和審稿人的意見后，我們發(fā)現(xiàn)，首先，我們的研究是被認(rèn)可的，從創(chuàng)新性和邏輯性方面，都有一定優(yōu)勢；其次，審稿人提出的問題和不足，都是我們可以解決和解釋的。于是我們決定重振旗鼓，修改后再投！
按照意見，我們精簡了研究背景，將入排標(biāo)準(zhǔn)更加精確化，修改了圖表中的細(xì)節(jié)錯誤，降低了結(jié)論的基調(diào)，認(rèn)真優(yōu)化語言，并且仔細(xì)根據(jù)審稿人和編輯的每條意見，書寫了Response letter，在9月23日，我們將文章第二次投稿給Critical Care Medicine。
這一次的回復(fù)比第一次更快些，10月1日狀態(tài)第一次更改，10月12日收到回復(fù)仍需要降低語氣，修改結(jié)論的基調(diào)。所幸，審稿人給出了肯定的答復(fù)和非常明確的修改方式：
這一次，我們需要修改的地方非常少，所以很快，于10月15日，修改后第三次投稿。10月22日和28日分別兩次更改狀態(tài)，10月31日，終于等到回復(fù)：接收！
至此，故事依然沒有講完。我們的故事起源于一個臨床案例，因此，需要給這個病例一個結(jié)局。到底支氣管動脈栓塞術(shù)在這個病人的治療中是否起效？
由于藥物止血效果不佳，患者于2017年11月22日行支氣管動脈造影和支氣管動脈栓塞術(shù)。栓塞治療后患者未再出現(xiàn)咯血，加用依諾肝素鈉0.4ml qn抗凝治療。此后完善肺動脈造影和右心導(dǎo)管檢查，測肺動脈平均壓42 mmHg、心輸出量 4.89 L/min、肺毛細(xì)血管楔壓 14mmHg，造影下符合「慢性血栓栓塞性肺動脈高壓」表現(xiàn)。后將依諾肝素鈉逐漸增量至0.6ml q12h，并加用華法林調(diào)整INR在2～3之間?；颊呋顒雍髿舛毯棉D(zhuǎn)，未再出現(xiàn)咯血，于2017年11月30日出院，出院后繼續(xù)口服華法林4.5mg qn、西地那非20mg tid和利尿藥，曲前列尼爾4U/h（10ng/kg/min）皮下注射。
出院后患者規(guī)律應(yīng)用藥物，于2017年12月27日至2018年3月12日期間，三次于我院行肺動脈球囊擴(kuò)張成型術(shù)，過程順利。此后，患者癥狀較前逐漸好轉(zhuǎn)，無明顯活動后氣短，可從事一般體力勞動及部分重體力勞動，未再出現(xiàn)咯血，持續(xù)口服華法林規(guī)律抗凝治療。
患者于2018年11月27日來我院住院復(fù)查右心導(dǎo)管檢查，提示肺動脈平均壓27 mmHg、心輸出量 4.30 L/min，肺毛細(xì)血管楔壓 6mmHg，較1年前癥狀及指標(biāo)均明顯改善。
作為一名臨床醫(yī)生，我們應(yīng)當(dāng)善于發(fā)現(xiàn)臨床診治過程中的實際問題，勤于收集并總結(jié)病例，及時從文獻(xiàn)中尋找答案、確定研究方向，進(jìn)而以科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)研究解決臨床問題，享受其中的過程，也必定會收獲樂趣與成果。
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作者介紹 - 楊蘇喬
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，主治醫(yī)師。畢業(yè)于首都醫(yī)科大學(xué)，獲內(nèi)科學(xué)（呼吸系?。┽t(yī)學(xué)碩士學(xué)位，博士在讀。主要從事呼吸系統(tǒng)疾病的規(guī)范化診治工作，擅長肺血栓栓塞癥、各種類型肺動脈高壓及其他肺循環(huán)等疾病的診療。
