本文原載于《中華胃腸外科雜志》2015年第10期
目前，我國(guó)大多數(shù)綜合醫(yī)院和?？漆t(yī)院都設(shè)有胃腸外科或消化外科。對(duì)于結(jié)直腸癌手術(shù)治療，胃腸外科醫(yī)師都十分擅長(zhǎng)，但是對(duì)手術(shù)后的輔助治療往往認(rèn)識(shí)不夠。近年來(lái)，結(jié)直腸癌的化療研究進(jìn)展很快，新的化療方案和藥物不斷出現(xiàn)，使得結(jié)直腸癌的術(shù)后輔助和姑息治療都有了長(zhǎng)足的發(fā)展。了解結(jié)直腸癌的化療相關(guān)知識(shí)，為患者提供規(guī)范、科學(xué)又符合醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)的治療對(duì)胃腸外科醫(yī)師非常重要。
關(guān)于結(jié)直腸癌的輔助治療，目前已經(jīng)形成了廣泛的共識(shí)。然而，仍有一些問(wèn)題尚未明確。結(jié)腸癌的輔助化療中最有爭(zhēng)議的當(dāng)屬Ⅱ期結(jié)腸癌該不該給予輔助化療。隨著局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前新輔助治療的開展，術(shù)后輔助化療適應(yīng)證的確立也成為了亟待解決的臨床問(wèn)題。現(xiàn)階段，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）和歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ESMO）指南均推薦：無(wú)論術(shù)后病理如何，均需要讓患者接受術(shù)后輔助化療[1]。然而，越來(lái)越多的研究者對(duì)此提出了質(zhì)疑。本文結(jié)合臨床實(shí)踐及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)結(jié)直腸癌輔助化療的一些懸而未決的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行述評(píng)。
1．結(jié)腸癌輔助化療的適應(yīng)證：
外科醫(yī)師應(yīng)該首先了解結(jié)直腸癌的臨床分期，見表1[2]。只有在明確分期之后才能指導(dǎo)輔助治療。在各期患者中，Ⅰ期結(jié)腸癌不需要化療，Ⅲ期和Ⅳ結(jié)腸癌需要化療。關(guān)于Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療的大樣本多中心RCT研究均得出一致的結(jié)論，即以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案可以顯著提高Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后的總生存率，加入奧沙利鉑之后可獲得額外的生存，由此確立了FOLFOX和XELOX方案在結(jié)腸癌輔助化療的地位[3,4,5,6,7,8]。而Ⅱ期結(jié)腸癌是否需要接受輔助化療目前仍存有爭(zhēng)議。由于Ⅱ期結(jié)腸癌單純手術(shù)切除的療效已經(jīng)比較好，輔助化療能帶來(lái)的獲益相對(duì)較小。NCCN和ESMO以及中國(guó)的結(jié)直腸癌指南中，均不推薦Ⅱ期結(jié)腸癌患者常規(guī)進(jìn)行輔助化療，除非合并一些高危因素。
2．Ⅱ期結(jié)腸癌的輔助化療：
目前，關(guān)于Ⅱ期結(jié)腸癌研究多為回顧性的，有部分研究認(rèn)為，Ⅱ期結(jié)腸癌患者可以從輔助化療中獲益[5,9]。然而，更多的研究認(rèn)為，Ⅱ期結(jié)腸癌患者不需要接受輔助化療[3,10,11]。值得注意的是，與大多數(shù)研究結(jié)果不同，納入了3239例Ⅱ期患者的QUASAR研究表明，氟尿嘧啶和亞葉酸鈣輔助化療相對(duì)單純手術(shù)使Ⅱ期患者獲得了額外的生存，但其絕對(duì)獲益度也僅有4%[12]。
于是，篩選出Ⅱ期結(jié)腸癌患者中某些預(yù)后更差的患者就成了退一步的選擇。'高危因素'的概念應(yīng)運(yùn)而生，其包括T4分期、淋巴獲檢數(shù)目小于12枚、分化程度差（黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌等）、合并脈管癌栓或神經(jīng)侵犯、合并腸梗阻和腸穿孔等[13]。這些'高危因素'的特點(diǎn)是容易獲得、可操作性比較強(qiáng)和適合推廣應(yīng)用。然而，雖然合并'高危因素'的患者預(yù)后相對(duì)較差，但并不等同于具備了'高危因素'就一定能從輔助化療中獲益。
3．'高危因素'的比例：
在一項(xiàng)基于SEER（Surveillance Epidemiology and End Results）數(shù)據(jù)庫(kù)納入了24 847例Ⅱ期結(jié)腸癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，以下4項(xiàng)高危因素中，pT4比例占14.2%，淋巴結(jié)少于12枚者占53.8%，分化程度差占20%，合并梗阻穿孔占25.9%，合并這4項(xiàng)高危因素中至少一項(xiàng)的比例高達(dá)75%[14]。該研究并未統(tǒng)計(jì)脈管癌栓的發(fā)生率。Lim等[15]報(bào)道Ⅱ期結(jié)腸癌脈管癌栓的比例約為6%。另一項(xiàng)納入了1697例Ⅱ期結(jié)腸癌的回顧性研究中也發(fā)現(xiàn)，合并至少一項(xiàng)高危因素者占76%[16]。這其中，淋巴結(jié)數(shù)目小于12枚者占到了相當(dāng)大的比例。近年來(lái)，隨著結(jié)直腸癌診療規(guī)范的推廣實(shí)施，病理科醫(yī)生大多數(shù)可以達(dá)到12枚/例的標(biāo)準(zhǔn)。
4．Ⅱ期結(jié)腸癌合并'高危因素'的化療獲益：
既然大部分的Ⅱ期結(jié)腸癌患者都合并至少一項(xiàng)'高危因素'，鑒于總體Ⅱ期結(jié)腸癌的輔助化療獲益很小，那么即便合并'高危因素'，其化療獲益度也不可能很高?；赟EER數(shù)據(jù)庫(kù)的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ期結(jié)腸癌合并高危因素的患者化療獲益度僅有2%[17]。以下針對(duì)每一項(xiàng)因素進(jìn)行詳細(xì)分析。
兩項(xiàng)針對(duì)黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌的大樣本回顧性研究認(rèn)為，分化較差（黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌）的結(jié)腸癌患者可以從化療中獲益[18,19]。
一項(xiàng)回顧性研究納入了1937例Ⅱ結(jié)腸癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T4期患者可以從輔助化療中獲益[20]。另一項(xiàng)納入了1697例患者的研究比較了合并高危因素和低危因素患者的化療有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ⅱ期合并高危因素者能從化療中獲益可能是源于選擇偏倚，其中主要是T4期，其他幾項(xiàng)因素（淋巴結(jié)數(shù)目小于12枚、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、腫瘤穿孔和分化程度）均未發(fā)現(xiàn)化療獲益[16]。SEER的數(shù)據(jù)表明，ⅢA期療效好于ⅡB期（T4aN0），其原因就可能包括在ⅢA期病例中普遍應(yīng)用了輔助化療。
淋巴結(jié)數(shù)目小于12枚被推薦作為化療指征主要是基于SEER數(shù)據(jù)的結(jié)果，T4aN0的預(yù)后與T2N2a相當(dāng)[21]。而病理分析淋巴結(jié)數(shù)目較少可能會(huì)導(dǎo)致陽(yáng)性淋巴結(jié)的漏檢。值得注意的是，在各項(xiàng)'高危因素'中，淋巴結(jié)數(shù)目小于12枚所占的比例最高，目前恰恰缺乏基于淋巴結(jié)數(shù)目小于12枚的輔助化療的獲益性研究。
基于以上，筆者傾向于T4期和分化程度差的患者接受輔助化療。而脈管癌栓、淋巴結(jié)數(shù)目以及腸梗阻或穿孔是否應(yīng)該作為化療的依據(jù)，目前仍缺乏足夠的證據(jù)。筆者建議，在考慮是否需要輔助化療時(shí)，除了高危因素以外，還應(yīng)考慮到患者的年齡、身體狀況及預(yù)期壽命等，做到充分告知，讓患者及家屬參與臨床決策，而不要完全被'指南'牽著鼻子走。
5．化療方案的選擇：
NSANP C-07[22]和MOSAIC[23]的亞組分析結(jié)果顯示，對(duì)于Ⅱ期結(jié)腸癌，在氟尿嘧啶和亞葉酸鈣基礎(chǔ)上加入奧沙利鉑之后，并沒(méi)有帶來(lái)顯著的生存獲益。因此，似乎并無(wú)必要對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的FOLFOX或XELOX方案化療，單純以氟尿嘧啶為主的藥物也是一種選擇。
1．直腸癌的輔助化療缺乏證據(jù)：
不同于局部進(jìn)展期直腸癌的術(shù)前新輔助治療，有關(guān)直腸癌術(shù)后輔助治療適應(yīng)證和持續(xù)時(shí)間缺乏直接的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。實(shí)際上，目前缺乏FOLFOX或XELOX方案應(yīng)用于直腸癌術(shù)后輔助化療的臨床試驗(yàn)，所有Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌患者接受術(shù)后輔助化療的證據(jù)均來(lái)源于Ⅲ期結(jié)腸癌試驗(yàn)結(jié)果的外推。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，上段直腸癌可以視作結(jié)腸癌來(lái)處理。然而，中低位直腸癌缺乏漿膜層，隨著腫瘤位置越低，其T分期有待進(jìn)一步明確，直腸癌的輔助化療能否沿用結(jié)腸癌的做法，事實(shí)上是存在疑問(wèn)的。
2．新輔助治療后的直腸癌患者是否需要接受輔助化療：
直腸癌患者接受術(shù)前新輔助治療的適應(yīng)證為cT3以上、或者任何T分期N+。盡管術(shù)前新輔助治療并未改善患者的總生存，然而部分降期明顯的直腸癌患者仍可能獲得較好的生存。
目前，NCCN推薦所有接受術(shù)前新輔助治療的患者，無(wú)論其術(shù)后病理如何，均需要進(jìn)行術(shù)后輔助化療。但新輔助治療后的直腸癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助治療是否帶來(lái)生存獲益缺乏相關(guān)研究[24]。已經(jīng)有部分研究表明，直腸癌新輔助治療后最終病理分期為早期（甚至完全緩解）的患者預(yù)后極佳，術(shù)后輔助化療可能是不必要的[25,26]。
3．直腸癌輔助化療的現(xiàn)有研究：
迄今為止，以直腸癌為對(duì)象的化療有效性研究極少，且很多研究結(jié)果不一致甚至是自相矛盾的。大多數(shù)研究結(jié)果均顯示，術(shù)后輔助化療未帶來(lái)生存益處。一項(xiàng)二期的RCT研究納入了321例新輔助治療后ypⅡ期和Ⅲ期直腸癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于氟尿嘧啶和亞葉酸鈣化療方案，加入奧沙利鉑后可獲得顯著的額外生存[27]。而一個(gè)納入了4項(xiàng)針對(duì)直腸癌輔助化療的RCT研究（EORTC22921、意大利研究、QUASAR和中國(guó)研究）的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，新輔助治療后直腸癌并未從中獲益[24]。
提到直腸癌的輔助化療，就必須要提到EORTC22921試驗(yàn)，該試驗(yàn)納入了785例患者，分為4個(gè)臂：?jiǎn)渭冃g(shù)前放療、單純術(shù)前放化療、術(shù)前放療加術(shù)后化療和術(shù)前放化療加術(shù)后化療；研究結(jié)果表明，接受術(shù)前放（化）療的直腸癌患者，輔助化療均未帶來(lái)顯著的總生存和無(wú)病生存獲益；然而亞組分析顯示，輔助化療并不提高ypT3~T4期患者的總生存率，只有T分期降期顯著的患者（ypT0~T2）才能從輔助化療中獲益[28]。該結(jié)果與大部分研究結(jié)論是相悖的。該研究并未報(bào)告淋巴結(jié)狀態(tài)在輔助化療評(píng)價(jià)中的價(jià)值，大量回顧性研究報(bào)道，淋巴結(jié)陰性的患者不能從輔助化療中獲益[29,30]。也有學(xué)者提出，淋巴結(jié)陽(yáng)性作為術(shù)后輔助化療的指征[31]。
一項(xiàng)納入了4個(gè)RCT試驗(yàn)包含了1196例ypⅡ期和ypⅢ期直腸癌患者的薈萃分析顯示，只有上段直腸癌患者可以從輔助化療中獲益，而中低位直腸癌不能獲益[27]。另一項(xiàng)納入了3313例直腸癌患者的薈萃分析顯示，ypCR的直腸癌患者不能從輔助化療中獲益，然而，只要有腫瘤殘留，則可能需要輔助化療[32]。
4．未來(lái)直腸癌輔助化療適應(yīng)證的選擇：
雖然對(duì)于新輔助治療后直腸癌輔助化療的適應(yīng)證選擇存在很大爭(zhēng)議，但未來(lái)的發(fā)展方向可能會(huì)有以下幾種：（1）延續(xù)當(dāng)前指南，所有接受新輔助治療者都需要術(shù)后化療；（2）淋巴結(jié)陰性者不需要輔助化療，淋巴結(jié)陽(yáng)性者需要化療；（3）對(duì)放化療反應(yīng)較好者需要接受輔助化療；（4）對(duì)放化療反應(yīng)較好者本身預(yù)后較好，不需要輔助化療。
在過(guò)去的十幾年里，包括化療和靶向藥物研究的發(fā)展以及局部進(jìn)展期直腸癌新輔助治療的廣泛開展，結(jié)直腸癌的治療效果已經(jīng)有了顯著提高。然而，結(jié)直腸癌的輔助化療仍有很多問(wèn)題待解決，需要進(jìn)一步開展大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。胃腸外科醫(yī)師需要了解和掌握結(jié)直腸癌的化療相關(guān)知識(shí)，為結(jié)直腸癌患者提供更加規(guī)范合理的綜合治療方案，從而使更多的患者獲益。
參考文獻(xiàn)（略）
（收稿日期：2015-07-20）
（本文編輯：卜建紅 ）
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