2020 年是非比尋常的一年，我國取得了抗擊新冠疫情的階段性勝利。又因為肝細胞癌（HCC）治療將「樂轉(zhuǎn)乾坤」，而進入了一個嶄新的世界。
2020 年籠罩全球的「新冠」疫情至今仍「揮之不去」，但肝癌系統(tǒng)治療發(fā)展的浪潮卻絲毫未受「新冠」影響，而且波濤洶涌。2020 年的元旦過后，針對肝癌的靶向和免疫治療的各項研究結(jié)果接連發(fā)布，高潮迭起。其中聚焦 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合多靶點抗腫瘤靶向藥物或抗血管生成藥物的兩個臨床研究的結(jié)果尤其令人鼓舞。
5 月 29 日
召開的 ASCO 公布侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（「俗稱可樂組合」）一線治療不可切除 HCC 的 KEYNOTE-524 研究的分析結(jié)果再次成為關(guān)注焦點。另外，由我國肝癌肝癌治療專家學(xué)者牽頭開展的多項侖伐替尼聯(lián)合局部治療在肝細胞癌的術(shù)后輔助治療，以及聯(lián)合 HAIC 治療 uHCC 的研究結(jié)果也在此次 ASCO 發(fā)布。
5 月 14 日
新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊登 PD-L1 免疫檢查點抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合抗血管生成靶向藥物貝伐珠單抗（俗稱」A+T「組合）一線治療 uHCC 的 IMbrave 150 研究最總分析結(jié)果；
ASCO 為 2020 年上半年的肝細胞癌治療臨床研究劃上了完美的句號，而且其對肝癌治療未來的臨床實踐意義深遠，并將為 2020 的下半年及今后幾年帶來無限精彩。
以靶向和免疫治療藥物為代表的肝癌系統(tǒng)治療藥物將為我國的肝細胞癌治療的臨床實踐帶來怎樣的變革？未來肝細胞癌治療的臨床實踐將遵循什么原則？下一輪肝癌治療的新浪潮何時到來？
在 2020 年下半年開始之際，本平臺特邀四位國內(nèi)的肝膽外科專家，東方肝膽外科醫(yī)院肝臟移植科主任楊甲梅教授、華西醫(yī)院肝臟外科肝臟移植中心主任文天夫教授、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科主任郝純毅教授、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝膽外科主任醫(yī)師許瑞云教授，借助 ASCO 發(fā)布結(jié)果，請他們精析理念發(fā)展動向，展望肝癌治療的未來。
Q
自 13 年前索拉非尼問世以來，靶向治療藥物為肝癌治療帶來了什么？
楊甲梅教授：在過去的十多年中，針對晚期肝癌一線的系統(tǒng)性治療藥物較少，只有 2007 年獲批上市的索拉非尼，但其療效并不盡人意。因此，肝癌仍然是一種非常難治的惡性腫瘤，一旦到了晚期可選擇的方法和有效治療藥物很少。直到 2018 年 9 月 4 日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)侖伐替尼在中國上市，終于打破肝癌系統(tǒng)性治療藥物十年原地踏步的局面，開啟了肝癌一線治療的新時代。
2017 年首次公布的多靶點激酶抑制劑侖伐替尼對比索拉非尼的 III 期臨床研究 REFLECT 數(shù)據(jù)顯示，侖伐替尼治療后總生存 (OS）非劣效于索拉非尼，而在無進展生存期（PFS）、至疾病出現(xiàn)進展的時間（TTP）、客觀緩解率（ORR）等方面侖伐替尼均顯著優(yōu)于索拉非尼。
侖伐替尼較索拉非尼具有更高的 ORR，由于腫瘤的完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的比例較高，使其在治療不可切除的肝細胞癌的方法選擇上更具吸引力。
隨著肝癌治療藥物的不斷發(fā)展，尤其今年 ASCO 上報道的，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、A+T 組合以及多納菲尼的研究結(jié)果等，都顯示出肝癌藥物治療顯著的進步。從數(shù)據(jù)結(jié)果 ORR 以及 OS 來看「可樂」組合無疑給肝癌患者帶來了福音，也期待「可樂」組合可以引領(lǐng)未來肝癌治療的重大變革。
文天夫教授：2007 年，隨著靶向藥索拉非尼治療不可切除晚期肝細胞癌適應(yīng)證在國內(nèi)獲批，肝癌治療邁入了靶向藥物治療時代。但在之后的十年間，多個靶向藥物如血管生成抑制劑治療晚期肝癌的臨床試驗均告失敗，索拉非尼也因此一直是國內(nèi)晚期肝癌治療的一個標(biāo)準(zhǔn)，但由于其客觀反應(yīng)率（ORR）較低、覆蓋人群亦較少；所以在索拉非尼上市后的 10 年間，肝癌治療的臨床實踐仍然以手術(shù)切除和 TACE 等局部治療方案為主。
郝純毅教授：13 年前索拉非尼的到來是肝癌系統(tǒng)治療在正確的方向邁出的一小步；雖然索拉非尼的 ORR 不高，為患者帶來的臨床獲益也不夠顯著，而且在之后聯(lián)合 TACE 用于術(shù)后輔助治療的臨床研究也未能取得積極的陽性結(jié)果，但不可否認(rèn)其對于推動全身治療在肝細胞癌治療中的發(fā)展仍具有重要的意義，也推動了針對侖伐替尼，多納非尼這些療效更優(yōu)而且可為患者帶來更顯著生存獲益的多靶點抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)；因此索拉非尼在肝癌系統(tǒng)藥物治療中是有其歷史地位的。
許瑞云教授：索拉非尼的問世曾為不可切除晚期肝細胞癌的系統(tǒng)治療帶來了希望，但受限于較低的抗腫瘤療效，其帶來的臨床獲益有限，對于肝細胞癌系統(tǒng)藥物治療的發(fā)展啟到的推動作用也因此必定受到限制。2017 年針對侖伐替尼治療不可切除肝細胞癌的 3 期臨床研究 REFLECT 發(fā)布的分析結(jié)果，及在其 2018 年上市在臨床實踐中的結(jié)果，讓我們終于看到了一個抗腫瘤療效更顯著的系統(tǒng)治療藥物，而且相比索拉非尼能為中國肝癌患者帶來更顯著的 OS 獲益，這是令人欣喜的。對于肝癌外科治療來說，一個治療方案的 ORR 是一個至關(guān)重要的評估其臨床應(yīng)用價值的指標(biāo)。
編者注：2017 年首次公布的REFELECT 研究是一項全球多中心、隨機、開放的非劣效 III 期臨床試驗，共納入 954 名既往未治療的不可切除的 HCC 患者，其中包含近 300 例中國（大陸、臺灣省、香港特區(qū)）患者，旨在評價一線應(yīng)用侖伐替尼與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼的療效與安全性。該III 期臨床研究達到了主要研究終點，總生存(OS）非劣于索拉非尼，而在無進展生存期（PFS）、至疾病出現(xiàn)進展的時間（TTP） 、客觀緩解率（ORR）等方面侖伐替尼均顯著優(yōu)于索拉非尼。而且侖伐替尼治療不可切除的中國大陸、臺灣和香港的肝細胞癌人群的 ORR，PFS，TTP 以及 OS 分別是索拉非尼的2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍1。
Q
ASCO 公布 KEYNOTE-524 的 Ib 期臨床研究結(jié)果顯示，侖伐替尼聯(lián)合 PD-1 免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（俗稱「K 藥」）的 ORR 達到 46%（mRECIST），如何看待靶向聯(lián)合免疫在肝細胞癌治療的未來？
楊甲梅教授：血管生成是導(dǎo)致腫瘤快速進展的重要病理過程，另外一方面，在肝癌發(fā)展過程中，PD-1/PD-L1 免疫檢查點表達增高，使正常 T 細胞不能識別殺傷肝癌細胞。目前所有肝癌藥物治療研究中最高的腫瘤緩解率，高于「A+T」組合的 33%。依據(jù)上述兩方面，聯(lián)合用藥采用「可樂」組合獲得了兼具釋放 T 細胞抗腫瘤的活性從而殺死腫瘤細胞和抑制血管生成的作用，不但從理論上，也在臨床研究中被證實是一種有效的治療肝細胞癌的組合，日后期待靶向聯(lián)合免疫藥物治療獲得更多更好的療效。
郝純毅教授：免疫聯(lián)合靶向藥物治療代表肝癌系統(tǒng)藥物治療臨床實踐的一個非常重要的方向。其帶來的高 ORR 相比索拉非尼時代 3% 的 ORR 是一個質(zhì)的飛躍；我相信它不但會讓系統(tǒng)藥物治療在肝細胞癌治療中占據(jù)一個更凸顯的地位，而且它有望徹底改變肝細胞癌的臨床實踐的未來，讓肝癌的系統(tǒng)藥物治療在肝癌治療的各個階段發(fā)揮作用。
許瑞云教授：任何臨床研究結(jié)果都需要被臨床實踐所檢驗，而在臨床實踐中面對的患者情況要比臨床研究中的更復(fù)雜。所以我們需要持一個審慎的態(tài)度看待任何臨床研究結(jié)果，所以無論是「可樂」組合還是「A+T」組合，醫(yī)生需要在臨床實踐中觀察療效，以及藥物安全性；任何方案只有在經(jīng)過臨床實踐檢驗后才能真正地被證明其臨床應(yīng)用價值有多少，就像索拉非尼一樣。
編者注：KEYNOTE-524 研究是一項單臂研究，旨在評價侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療不可切除肝癌的客觀緩解率和治療反應(yīng)持續(xù)時間。2018 年的 ASCO 會議上首次報道了該研究的初步結(jié)果，其后不斷更新的結(jié)果顯示，隨著樣本量擴大，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療的療效保持穩(wěn)定，2020 年 ASCO 會議上報道的 ORR 是 46%，無疾病進展生存時間超過 9 個月，中位 OS 達到 22.0 個月。
Q
免疫聯(lián)合靶向治療藥物在未來肝細胞癌治療的應(yīng)用空間有多大？
楊甲梅教授：雖然近年來肝癌外科、微創(chuàng)、放療等局部治療技術(shù)發(fā)展迅速，提升了肝癌的整體治療水平，延長了患者生存，但肝癌是一個全身性疾?。灰虼耍硭幬镏委熓翘岣吒伟┋熜У囊粋€最重要的組成部分。我國大多數(shù)肝癌患者在確診時已屬于進展期或晚期，腫瘤細胞也可存在于肝外許多部位而發(fā)生轉(zhuǎn)移，迅速進展至晚期。因此，手術(shù)、放療、介入等局部治療手段難以滿足臨床治療的需求；需要依靠全身的系統(tǒng)治療，藥物治療來實現(xiàn)控制腫瘤進展和防止轉(zhuǎn)移、提高療效。而免疫聯(lián)合靶向治療藥物的聯(lián)合治療方案是目前肝癌全身治療的一個最重要的發(fā)展方向。
文天夫教授：首先持續(xù)穩(wěn)定的高 ORR 可以讓一部分初診為不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為「可切除腫瘤」，這對于提高整體 5 年生存率貢獻有積極的意義；
其次，可作為術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者的「一線」輔助治療預(yù)防復(fù)發(fā)。此次 ASCO 大會上報道了由中國專家參與的侖伐替尼聯(lián)合 TACE 用于術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者輔助治療的中期分析結(jié)果，我們中心也有幸參與這項研究。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療帶來的無疾病復(fù)發(fā)生存時間達到 12.0 個月，相比單純的 TACE 治療組，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險降低 50%。
最后，免疫聯(lián)合靶向藥物治療也可以用于術(shù)前新輔助治療，提升腫瘤完全切除率，并降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。
郝純毅教授：系統(tǒng)藥物治療，以及以此為基礎(chǔ)的綜合治療有望為中晚期肝癌患者帶來治愈；在過去二十年，基于靶向藥物的系統(tǒng)藥物治療，以及綜合治療為結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移帶來了翻天覆地的變化，讓我們看到「from care to cure」，這種變革現(xiàn)在可能會在肝癌上重現(xiàn)。
Q
系統(tǒng)藥物治療的發(fā)展對于肝膽外科大夫意味著什么？
楊甲梅教授：外科手術(shù)切除是肝癌目前最有效的治療方法之一。通過手術(shù)切除治療，整體 5 年生存率已提高到 50% 以上，早期肝癌甚至已超 70% 以上，然而，我國早期肝癌發(fā)現(xiàn)率不足 30%；70%-80% 的肝癌在發(fā)現(xiàn)時已屬于中晚期，而中晚期肝癌大多數(shù)失去了手術(shù)切除的機會，五年生存率不足 20%。
系統(tǒng)藥物治療在近幾年的高速發(fā)展，讓晚期不可切除的部分患者可能可以轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，這對于提升我國五年生存率具有重大的意義。一個外科大夫必須要有清醒的認(rèn)識，趕上中晚期肝癌患者治療藥物發(fā)展的浪潮，跟上科技發(fā)展的步伐。
文天夫教授：肝癌手術(shù)切除在技術(shù)層面也有長足的發(fā)展，包括讓手術(shù)切除更精準(zhǔn)，降低圍手術(shù)期并發(fā)癥等。但肝癌是一個全身性疾病，僅靠局部治療是不夠的。所以系統(tǒng)藥物治療的發(fā)展是讓肝癌治療繼續(xù)提升水平的一個關(guān)鍵。對肝膽外科大夫來說也意味著是一個新的挑戰(zhàn)。
我們不但要像內(nèi)科大夫一樣要懂藥理，懂用藥，懂管理不良反應(yīng)，而且一個從不可手術(shù)到可手術(shù)的肝臟在很多方面不同于一個處于疾病早期的肝臟，其對手術(shù)技術(shù)手段的要求可能也不同。這個需要外科大夫在臨床實踐中去不斷探索和發(fā)現(xiàn)。
郝純毅教授：系統(tǒng)藥物治療的迅猛發(fā)展對于肝膽外科大夫來說是一個挑戰(zhàn)也是一個機會。未來的肝膽外科大夫應(yīng)該是一個「通才」，要內(nèi)外兼修，「軟硬兼施」；只有這樣，我們才能趕上肝癌迅猛發(fā)展的「浪潮」，成為治療變革的「弄潮兒」。
參考文獻
Kudo, M., et al.,Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018.
編輯 | 錦程
