我們知道，正常情況下，我們的體細胞含有23對染色體。但在細胞生長與分裂過程中，錯誤不可避免。如果某些染色體拷貝增加或減少，這種情況就被稱為非整倍體。
早在100多年前，科學(xué)家就注意到，非整倍體現(xiàn)象在癌細胞中異常普遍。現(xiàn)在我們知道，超過85%的癌細胞基因組都是非整倍體，但非整倍體與腫瘤的生長究竟有著怎樣的關(guān)系，卻存在很大的爭議。
近年來，一種觀點是染色體拷貝的增加會增加癌基因的含量，因此是一種推動癌癥發(fā)展的機制，但這一理論仍缺乏研究證據(jù)的支持；另一種理論是，非整倍體是惡性腫瘤失去檢查點控制所導(dǎo)致的后果。癌細胞與非整倍體，到底誰是因誰是果？
現(xiàn)在，一項發(fā)表于《科學(xué)》雜志的最新研究對這個百年謎題給出了清晰的答案！耶魯大學(xué)Jason Sheltzer教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊指出，非整倍體的癌細胞依賴額外的染色體拷貝實現(xiàn)腫瘤生長；相反，消除這些額外的染色體，能夠抑制腫瘤的形成。這項全新的機制也表明，選擇性地靶向非整倍體中額外的染色體，有望帶來全新的癌癥治療策略。
近半個世紀，科學(xué)家們通過基因過表達、敲除與誘導(dǎo)突變發(fā)生等手段，對大量單個癌基因建立了深入的理解。但這些用于操縱單基因的工具，卻無法同時改變數(shù)百個基因，從而引起染色體尺度的改變?！伴L期以來，我們可以觀察到非整倍體，但卻不能對非整倍體進行操縱，因為我們?nèi)狈线m的工具?！?Sheltzer教授說。
近年來，基因編輯工具CRISPR的出現(xiàn)為研究人員提供了新的機遇?！?font cms-style="font-L strong-Bold">我們基于CRISPR開發(fā)了一種新的工具，可以將整個染色體從癌細胞中剔除，這是一項重要的技術(shù)進步。通過這種方式操縱非整倍體，可以讓我們對其發(fā)揮功能的方式產(chǎn)生更清晰的認識?！?Sheltzer教授表示。
研究團隊將他們開發(fā)的新工具稱作“利用CRISPR靶向恢復(fù)非整倍體細胞的二體”（Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting，簡稱ReDACT）。
研究團隊靶向了黑色素瘤、胃癌和卵巢細胞系中的非整倍體。在這些不同類型癌癥的早期階段，一種常見的染色體異常是1號染色體長臂出現(xiàn)第三份拷貝（即三染色體性）。研究團隊利用ReDACT，切除了這些癌細胞系中1號染色體長臂上額外的拷貝。
結(jié)果，這些染色體數(shù)量回歸正常的細胞失去了繼續(xù)癌變的潛力，不再擁有形成腫瘤的能力。也就是說，非整倍體是促進癌變的因，而不是腫瘤發(fā)展過程中的副產(chǎn)物。
20年前，一篇《科學(xué)》論文提出了一種名為“癌基因成癮”的現(xiàn)象：腫瘤的生成和發(fā)展存在依賴于某個癌基因的現(xiàn)象，只要敲除或抑制這個基因的表達，就能破壞癌細胞發(fā)展為腫瘤的能力。最新研究的作者發(fā)現(xiàn)，他們提出的機制與癌基因成癮有著異曲同工之處，因此他們將這種現(xiàn)象命名為“非整倍體成癮”（aneuploidy addiction）。
特定染色體拷貝的異常增加，是如何促進腫瘤發(fā)生的？研究團隊繼續(xù)對1號染色體長臂上的額外拷貝進行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，長臂上的MDM4是劑量敏感基因，該基因的過度表達會抑制抑癌基因p53的信號通路，因而促進腫瘤生長。
非整倍體成癮的特征是癌癥發(fā)展的重要前提，也可能成為它們的弱點。研究團隊敏銳地發(fā)現(xiàn)：或許能利用這一特性，靶向并消滅非整倍體的癌細胞。
此前的研究表明，1號染色體上編碼的尿苷胞苷激酶2基因（UCK2），是激活某些藥物（例如正在臨床試驗中的抗癌藥RX-3117，以及尿苷類似物3-Deazauridine）所必需的。最新研究發(fā)現(xiàn)，由于UCK2過度表達，1號染色體有額外拷貝的細胞對這些藥物更敏感。這種敏感性意味著藥物可以改變細胞演變的方向，讓它們遠離非整倍體，同時也遠離癌變的風險。
研究團隊在實驗中初步驗證了這一策略的可行性：他們混合了20%的非整倍體細胞和80%的正常細胞，很快被非整倍體接管了——9天后，非整倍體就占據(jù)了75%。但當研究人員將最初的細胞混合物暴露在3-Deazauridine中，同樣是9天之后，非整倍體細胞僅占4%。因此，這些與UCK2基因相關(guān)的藥物，有可能針對非整倍體成癮，帶來全新的治療策略。
Sheltzer教授表示，研究團隊接下來的目標是將這項突破推進到動物模型中，評估其他藥物與非整倍體的作用，并且與醫(yī)藥公司合作，從而推進至臨床試驗階段。我們期待，這項解決了百年之謎的重要發(fā)現(xiàn)，最終將帶來造福癌癥患者的新療法。
參考資料：
[1] Vishruth Girish et al, Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers, Science (2023). DOI: 10.1126/science.adg4521
[2] Eliminating extra chromosomes in cancer cells prevent tumor growth. Retrieved July 6th, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/994795
發(fā)布于：北京
