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12月伊始，北方已經(jīng)飄起了白雪。但隆冬的嚴(yán)寒?dāng)巢贿^(guò)求知若渴的熱情，在南京大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院內(nèi)，林善錟教授給大家?guī)?lái)了名為《HIF理論的發(fā)現(xiàn)，在CKD貧血治療以外，我們還能期待什么？》的演講，深入淺出地講解了低氧誘導(dǎo)因子（HIF）理論及其在腎臟病領(lǐng)域應(yīng)用的現(xiàn)在和將來(lái)。

 圖1林教授從諾獎(jiǎng)機(jī)制去介紹HIF與CKD治療 

提到缺氧，人們第一反應(yīng)是想到空氣中的氧氣不夠，醫(yī)學(xué)生的會(huì)聯(lián)想到血液中含氧不足，動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）低于同齡人的正常下限。那么，你的細(xì)胞是如何感知并適應(yīng)缺氧的情況呢？

其實(shí)，這是個(gè)諾獎(jiǎng)級(jí)別的問(wèn)題。

圖2 因揭示HIF系統(tǒng)理論而獲得2019年諾獎(jiǎng)的三位科學(xué)家

北京時(shí)間2019年10月7日17點(diǎn)30分，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，來(lái)自美英的三位科學(xué)家William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza獲獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣的可用性（for their discoveries of how cells sense and adapt to oxygen availability^[1]）”。

圖3Peter J. Ratcliffe綜述中HIF的雙重調(diào)節(jié)原理圖^[2]

簡(jiǎn)而言之，HIF是細(xì)胞內(nèi)氧氣感受器和傳感器。當(dāng)氧氣濃度高時(shí)，HIF通過(guò)細(xì)胞內(nèi)氧依賴性泛素蛋白酶降解途徑降解和失活。當(dāng)氧氣濃度低時(shí)，HIF蛋白保持穩(wěn)定，HIF-α亞基和HIF-β亞基結(jié)合形成二聚體，進(jìn)入細(xì)胞后激活下游基因表達(dá)，使機(jī)體產(chǎn)生一系列反應(yīng)，導(dǎo)致一系列病理生理結(jié)果。HIF系統(tǒng)是穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)氧供需平衡的重要系統(tǒng)，從穩(wěn)定HIF系統(tǒng)功能的角度考慮，科學(xué)家開始了對(duì)相應(yīng)藥物的探索。

圖4HIF應(yīng)對(duì)缺氧的三條途徑

HIF是具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，具有廣泛的靶基因譜。HIF在機(jī)體低氧狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，當(dāng)由于運(yùn)動(dòng)、妊娠、身處高海拔地區(qū)等原因，空氣中或者機(jī)體內(nèi)的氧含量減少或需氧量增加時(shí)，機(jī)體最常見通過(guò)三種途徑來(lái)適應(yīng)：血管生成增加（VEGF途徑），紅細(xì)胞生成增加（EPO途徑），代謝適應(yīng)（PDK1）。

生物體感受氧氣濃度的信號(hào)識(shí)別系統(tǒng)是生命最基本的功能，對(duì)細(xì)胞在分子水平上感受氧氣含量的基本原理及其信號(hào)機(jī)制的闡述，為我們了解氧水平如何影響細(xì)胞代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)，為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

人體的所有細(xì)胞無(wú)時(shí)無(wú)刻不在利用氧，林善錟教授指出：我們?cè)谶@里主要談到HIF和腎臟疾病相關(guān)的知識(shí)。

腎性貧血是CKD（慢性腎臟?。┗颊叱Ｒ姷牟l(fā)癥之一，主要指由于腎功能的衰退導(dǎo)致產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素（EPO）細(xì)胞減少以及伴隨的炎癥和鐵代謝等的紊亂引起EPO產(chǎn)生能力相對(duì)或絕對(duì)不足，同時(shí)作用不良。

1983年，來(lái)自我國(guó)臺(tái)灣的林福坤教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，從150萬(wàn)個(gè)人類基因組片段中找到一個(gè)DNA片段上的基因，成功克隆出EPO基因。1989年FDA批準(zhǔn)EPOGEN上市。這一突破性的成就使得EPOGEN成為生物技術(shù)歷史上最成功的藥物之一^[3]。

隨后，當(dāng)時(shí)在美國(guó)從事科研工作的林善錟教授，從林福坤教授那里拿到了第一批EPO，并歷經(jīng)曲折，將他們帶回了中國(guó)。

過(guò)去30年里，在傳統(tǒng)的腎性貧血治療中，臨床上主要通過(guò)注射EPO治療貧血，改善CKD患者生活質(zhì)量，使輸血需求下降。但由于CKD貧血不僅是EPO的不足的原因所以通過(guò)外源性注射，必須遠(yuǎn)比生理為高的濃度才能達(dá)到效果，從而因?yàn)閯┝窟^(guò)大，引起血液高凝狀態(tài)，高血壓加上因?yàn)樾枰o脈注射鐵劑等引起一系列不良反應(yīng)。

低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）是基于HIF機(jī)制的新型治療腎性貧血的藥物。HIF-PHI通過(guò)抑制PHD而抑制HIF的泛素化降解，維持體內(nèi)的HIF水平。從而不僅刺激殘存腎臟促紅細(xì)胞和出生以后大部分已經(jīng)靜息狀態(tài)在肝臟可以產(chǎn)生EPO的細(xì)胞，重新產(chǎn)生EPO，同時(shí)還能通過(guò)抑制鐵調(diào)素而糾正導(dǎo)致CKD鐵代謝異常的各種因素達(dá)到全面治療CKD貧血的目的。

由于HIF-PHI機(jī)制是模擬機(jī)體自然的氧氣感應(yīng)及響應(yīng)系統(tǒng)來(lái)幫助制造紅細(xì)胞，調(diào)節(jié)鐵代謝，所以是類似生理?xiàng)l件下機(jī)體對(duì)缺氧的適應(yīng)，因而具有更好的安全性和療效。

CKD是一個(gè)慢性缺氧性疾病，并且低氧程度與CKD預(yù)后密切相關(guān)，而CKD進(jìn)展過(guò)程是一個(gè)耗氧過(guò)程，低氧本身可以導(dǎo)致腎臟損傷，理論上來(lái)說(shuō)，HIF穩(wěn)定能延緩CKD進(jìn)展。

人們?cè)鴮?duì)比處在不同高原高度的和海平面水平CKD病人進(jìn)展不同，在一些觀察報(bào)告顯示前者比后者進(jìn)展為慢，由此提示高原所引起的HIF啟動(dòng)可能延緩腎臟進(jìn)展的可能。

應(yīng)用可以檢測(cè)出含氧濃度的影像技術(shù)（BOLD-MRI）對(duì)腎臟含氧不同的CKD病人隨訪觀察，結(jié)果顯示：氧含量較低者CKD進(jìn)展以及心血管合并癥較相對(duì)較高者預(yù)后為差。此結(jié)果印證了上述的可能。

越來(lái)越多的研究證明，慢性腎性貧血患者治療并非使Hb越高越好，相反，過(guò)高的Hb與卒中、冠心病發(fā)生率增加相關(guān)（圖5）。

其中達(dá)到同等水平Hb所需要的EPO濃度越高，心血管死亡率越高，由此提示了之所以必需應(yīng)用十分高水平EPO才能達(dá)到一定程度糾正貧血，是因?yàn)镃KD時(shí)機(jī)體存在導(dǎo)致EPO作用效果不良的諸多因素未能糾正所致。而HIF-PHI除了促進(jìn)EPO分泌以外，同時(shí)還糾正影響EPO作用的各種異常。

所以，HIF-PHI在近與生理水平EPO濃度下可以獲益。由于導(dǎo)致不能達(dá)到較高Hb水平的因素（包括高血壓，高凝等影響等）不再存在，可以推斷Hb水平可能可以更高。

因此理論上對(duì)CVD的發(fā)生可以減少，因此提高CKD患者HB靶目標(biāo)值得臨床醫(yī)生探索。

圖5 過(guò)高的Hb與卒中、心血管事件發(fā)生率增加相關(guān)

近期許多研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)與許多疾病有關(guān)。包括腎臟疾病進(jìn)展，心血管疾病以及中樞系統(tǒng)疾病有關(guān)。菌群失調(diào)之所以可以對(duì)上述系統(tǒng)疾病有關(guān)，是由于失調(diào)的菌群可以產(chǎn)生許多毒素，致炎癥的因子等。

正常情況時(shí)腸道屏障功能可以阻擋它們進(jìn)入循環(huán)，但是CKD時(shí)這種屏障功能嚴(yán)重不良。眾多研究證明HIF-PHI可以保護(hù)腸道屏障功能 ，從而減輕了腎臟、心血管等并發(fā)癥的產(chǎn)生。

圖6 HIF-PHI可以保護(hù)腸道屏障功能

高血糖通過(guò)多種機(jī)制致HIF不能充分啟動(dòng)，高血糖對(duì)HIF的抑制作用可導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病性心臟病、胰島素抵抗、糖尿病足等。

已經(jīng)有研究表明HIF-1 、HIF-2 通過(guò)作用于IRS2（胰島素受體底物-2），改善胰島素分泌和抵抗。動(dòng)物研究中，糖尿病模型大鼠氧分壓明顯下降，而穩(wěn)定HIF可改善糖尿病腎病中腎臟高灌注，減輕腎臟間質(zhì)纖維化及減少蛋白尿。

圖7 高血糖對(duì)HIF抑制作用致多種病變

缺氧、氧化應(yīng)激和炎癥是AKI組織損傷的核心機(jī)制，各種AKI模型中均觀察到腎組織缺氧。腎組織缺氧不僅發(fā)生在AKI急性期，也發(fā)生在組織修復(fù)期。

同時(shí)，缺氧可致AKI進(jìn)展為CKD。研究表明，HIF-PHI可改善缺氧誘導(dǎo)的AKI及AKI進(jìn)展為CKD。上調(diào)HIF水平在各種原因?qū)е碌腁KI中均發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

圖8上調(diào)HIF水平在AKI中發(fā)揮腎臟保護(hù)作用 

林教授指出：從HIF機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，到如何將HIF機(jī)制應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)， 再到基于HIF機(jī)制的HIF-PHI的開發(fā)及進(jìn)入臨床試驗(yàn)，在以及完成4000余例CKD貧血患者中驗(yàn)證出療效，是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)實(shí)踐的結(jié)果。

HIF-PHI類藥物在腎性貧血臨床治療中的成功應(yīng)用，讓我們對(duì)HIF機(jī)制在其他腎臟病并發(fā)癥、急慢性腎臟病變的發(fā)生及進(jìn)展中的應(yīng)用有了更多新期待。任何從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)到臨床實(shí)踐的探索均應(yīng)充分考慮，合理評(píng)估動(dòng)物、細(xì)胞試驗(yàn)的結(jié)果，不可貿(mào)然應(yīng)用于臨床。

科學(xué)面前，大膽探索，小心求證，是老一輩臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)家務(wù)實(shí)的態(tài)度。

逸夫醫(yī)院會(huì)議室濃烈的學(xué)習(xí)氣氛

參考資料：

[1]. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/

[2]. Ratcliffe P J . Oxygen sensing and hypoxia signalling pathways in animals: the implications of physiology for cancer[J]. The Journal of Physiology, 2013, 591(8).

[3]. https://www.amgenhistory.com/