中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
腫瘤醫(yī)院內(nèi)科
乳腺癌是當(dāng)今世界危害女性身心健康最常見的惡性腫瘤。在我國，乳腺癌的發(fā)病主要呈兩大趨勢其一發(fā)病率逐年迅速上升，其二發(fā)病的年齡更為年輕化。近年來乳腺癌分子分型是研究熱點(diǎn)，可作為判斷預(yù)后及預(yù)測療效的指標(biāo)。三陰性乳腺癌（TNBC）為分子亞型中特殊的類型，占全部乳腺癌的10%～17%，此亞型臨床表現(xiàn)具有高度惡性、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早、發(fā)病年齡輕、治療策略缺乏等特點(diǎn)。故針對TNBC的基礎(chǔ)和臨床研究迫在眉睫。Ki67是增殖細(xì)胞核抗原，為判斷腫瘤惡性程度的指標(biāo)。我們對320例乳腺癌TNBC和非三陰性乳腺癌（NTNBC）患者Ki67的表達(dá)及其與療效和預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。
目的：比較Ki67在三陰性乳腺癌（TNBC）和非三陰性乳腺癌（NTNBC）中的表達(dá)，探討Ki67表達(dá)與不同分子亞型新輔助化療（NCT）療效及預(yù)后。
方法：選取2010年1月至2014年1月間收治的320例乳腺癌患者NCT的資料。比較Ki67表達(dá)在TNBC和NTNBC中的區(qū)別。
結(jié)果：320例患者中，TNBC41例，NTNBC279例，TNBC中Ki67增殖指數(shù)（42.56±26.55）明顯高于NTNBC（26.44±19.5），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。Ki67高表達(dá)組病理完全緩解（pCR）率（18.0%）明顯高于低表達(dá)組（8.7%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.037）。TNBC化療后pCR水平（22.0%）高于NTNBC（14.3%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.206）。TNBC和NTNBC的3年無病生存期（DFS）分別為79.4%和82.3%（P=0.719）；總生存期（OS）分別為85.7%和91.8%（P=0.127）。TNBC的pCR率（22.0%）顯著高于LuminalA型（1.4%，P＜0.001），但預(yù)后明顯差于LuminalA型，3年OS分別為85.7%和97.3%（P=0.008）。NCTKi67下降組pCR率為19.8%（48/243），明顯高于未下降組的1.3%（1/77），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），且預(yù)后明顯優(yōu)于未下降組。
結(jié)論：Ki67表達(dá)在TNBC中最高。Ki67高表達(dá)組對化療更敏感，近期療效好，但預(yù)后較差，化療后Ki67下降組療效更好。
在1983年，Gerdes等領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在用鼠源單克隆抗體檢測霍奇金淋巴瘤系細(xì)胞核抗原時，首次發(fā)現(xiàn)了Ki67，Ki67主要位于細(xì)胞核內(nèi)，隨細(xì)胞周期的變化而變化，在G0期不表達(dá)，G1后期出現(xiàn)，S期、G2期表達(dá)上升，M期達(dá)高峰，有絲分裂結(jié)束后降解消失。Yerushalmi等報道Ki67表達(dá)在正常乳腺組織中一般＜3%，而在腫瘤組織中表達(dá)升高，反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性。既往研究提示，乳腺癌Ki67高表達(dá)者對化療敏感性更高，但其高表達(dá)仍為預(yù)后差的獨(dú)立因素。
乳腺癌分子分型為近年研究的熱點(diǎn)，不同分子亞型疾病發(fā)展速度、治療敏感性及預(yù)后均不同。TNBC為乳腺癌中的特殊類型，至今仍缺乏內(nèi)分泌治療和靶向治療手段，化療是其重要治療方式。有研究表明，NCT后獲得pCR的患者預(yù)后優(yōu)于未達(dá)到pCR者。在本研究中，TNBCNCT獲得pCR率為22.0%，而NTNBCpCR僅為14.3%。這與以往文獻(xiàn)報道的pCR率（22%～45%）基本一致。預(yù)后分析TNBC有更差的趨勢，但可能因亞組分析中病例數(shù)較少而未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中，TNBC患者Ki67增殖指數(shù)明顯高于NTNBC，提示在TNBC中Ki67增殖活性更高。Ki67高表達(dá)患者DFS和OS均較低表達(dá)者差，這與DeAzambuja等報道一致，在10954例乳腺癌預(yù)后分析中，發(fā)現(xiàn)Ki67高表達(dá)和低表達(dá)兩組患者之間的OS和DFS的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且Ki67表達(dá)程度是影響乳腺癌DFS的獨(dú)立預(yù)后因素，Ki67高表達(dá)預(yù)后更差。本研究預(yù)后多因素回歸分析結(jié)果顯示，化療前Ki67表達(dá)、化療后Ki67變化趨勢和乳腺腫塊直徑是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。
既往有研究提示，TNBC對含鉑類方案較敏感，在NCT中可獲得較非鉑類方案更高的pCR率。本研究顯示，含鉑與不含鉑兩組化療方案的pCR率接近，可能的原因?yàn)?，與含鉑方案比較，NCT選擇方案為紫杉醇＋表柔比星，而非文獻(xiàn)中推薦的AC方案（環(huán)磷酰胺＋表柔比星），也可能與該項(xiàng)研究TNBC樣本量少有關(guān)。
綜上所述，TNBCKi67增殖指數(shù)顯著高于NTNBC，Ki67高表達(dá)患者NCT療效優(yōu)于低表達(dá)組，但高表達(dá)組預(yù)后更差。TNBC的NCT選擇紫杉類聯(lián)合鉑類還是紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類方案pCR率無明顯差異，針對此亞型更好的治療仍需加大樣本量進(jìn)一步研究。
