Fast follow戰(zhàn)略無(wú)疑是一把雙刃劍。
藥企在享受fast follow戰(zhàn)略帶來(lái)的便捷的同時(shí)，也需要承擔(dān)它所并存的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于這一點(diǎn)，想必曾經(jīng)在IDO跟隨戰(zhàn)略摔了跟頭的大藥廠們應(yīng)該深有體會(huì)。
而這次，選擇跟隨PD-L1/TGFβ雙抗的藥企們，看起來(lái)也可能要摔跟頭了。
8月23日，由于不太可能達(dá)到總生存期主要終點(diǎn)，德國(guó)默克決定終止II期M7824聯(lián)合吉西他濱和順鉑，用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的臨床試驗(yàn)。
事實(shí)上，這并非M7824的首次折戟。今年以來(lái)，M7824先后四次宣布終止臨床試驗(yàn)，這無(wú)疑給PD-L1/TGF-β的藥物研發(fā)蒙上了一層陰霾。
要知道在三年前，PD-L1/TGF-β雙抗還被視為天選之子，享受著眾星捧月的待遇。而如今隨著M7824的多次折戟，PD-L1/TGF-β的未來(lái)也被畫(huà)上了一個(gè)大大的問(wèn)號(hào)。
目前國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床的PD-L1/TGF-β雙抗已有9款，面對(duì)M7824的失敗，選擇fast follow的他們，結(jié)局將會(huì)如何？
/ 01 /
萬(wàn)眾期待的PD-1二代
PD-1/PD-L1抗體的出現(xiàn)，成功將癌癥治療帶入了一個(gè)全新的領(lǐng)域。
但不能忽視的一點(diǎn)是，PD-L/PD-L1一直以來(lái)都存在著低響應(yīng)率的問(wèn)題，單藥有效率僅為20%-30%。
主要原因是狡猾的腫瘤并不只有一種免疫逃逸的方式，除了PD-1通路外，還可以通過(guò)TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）、TIM-3等多渠道進(jìn)行免疫逃逸。
在這個(gè)背景下，急需找到一條增強(qiáng)PD-1/PD-L1抗體療效的途徑，此時(shí)PD-L1/TGF-β進(jìn)入了人們的視野。
TGF-β在我們的免疫系統(tǒng)里，可以說(shuō)是一個(gè)典型的“墻頭草”。
在正常細(xì)胞中，TGF-β會(huì)誘導(dǎo)如自噬相關(guān)蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶等抑制劑的表達(dá)，來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；
并且，還可以通過(guò)促進(jìn)Bcl-2、DAPK、GADD45b等因子的表達(dá)，來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；以及抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和血管的成熟，從而阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)的供給。
看上去，TGF-β是一個(gè)十足的抗癌小能手。
但戲劇性的是，當(dāng)TGF-β發(fā)現(xiàn)自己無(wú)法與腫瘤細(xì)胞抗衡后，就會(huì)“叛變”。它不僅失去了抗腫瘤的能力，反而開(kāi)始從多方面協(xié)助腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫逃逸。
首先，TGF-β將會(huì)影響腫瘤微環(huán)境，腫瘤微環(huán)境是指腫瘤在發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中所處的內(nèi)環(huán)境，其在腫瘤免疫逃逸過(guò)程中具有關(guān)鍵作用。
TGF-β對(duì)于腫瘤微環(huán)境中所有的免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等都表現(xiàn)出了免疫抑制，宿主抵抗腫瘤的能力也因此受到影響。
其次，TGF-β可以誘發(fā)EMT（上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化），EMT指上皮到間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。大多數(shù)腫瘤來(lái)源于上皮組織，經(jīng)TGF-β誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u能力更強(qiáng)的間質(zhì)細(xì)胞。通過(guò)EMT腫瘤細(xì)胞得以實(shí)現(xiàn)侵襲擴(kuò)散，侵入淋巴管和血管。
此外，TGF-β表達(dá)上調(diào)會(huì)促使VEGF因子分泌，刺激血管生成，而新生成的血管又將為癌細(xì)胞的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。
“黑化后”的TGF-β無(wú)疑成了腫瘤細(xì)胞的得力助手，因此對(duì)于叛變的TGF-β進(jìn)行抓捕將能從多種途徑抑制腫瘤的發(fā)展。
顯然默克也看好TGF-β的作用，設(shè)計(jì)了M7824雙功能融合蛋白。在Y型靶向的抗體端嵌入了自研的avelumab抗PD-L1抗體，另一端則融合了TGF-β受體Ⅱ，二者通過(guò)一個(gè)柔性linker連接。
TGF-β II 受體可以“捕獲”所有 TGF-β， 來(lái)阻止 TGF-β 信號(hào)的傳導(dǎo)。抗PD-L1抗體則負(fù)責(zé)與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1受體結(jié)合，使得T細(xì)胞可以正常發(fā)揮作用。
通過(guò)阻斷PDL1和TGF-β兩條信號(hào)通路，既解除了體內(nèi)的免疫抑制，又恢復(fù)了機(jī)體免疫殺傷能力。理論上來(lái)講，M7824雙抗將起到1+1＞2的效果。
事實(shí)上，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中M7824也的確展現(xiàn)出了超越PD-1的表現(xiàn)。
2018年的ASCO大會(huì)，籍籍無(wú)名的M7824憑借著優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)一時(shí)名聲大噪。
會(huì)上，默克公司公布了M7824的臨床數(shù)據(jù)，在使用1200mg劑量組的40名晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，PD-L1陽(yáng)性患者的客觀緩解率達(dá)40.7%，PD-L1高表達(dá)患者的客觀緩解率為71.4%，而在使用PD-1患者群體中，這個(gè)數(shù)值則為29-44%。
M7824有效率明顯高于PD-1，顯示出了成為PD-1 2.0版本的潛力。
并且不單是對(duì)于非小細(xì)胞肺癌，在宮頸癌、肛門(mén)癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌等與HPV相關(guān)的腫瘤患者中，有47.1%的患者觀察到腫瘤負(fù)荷減小，ORR達(dá)35.3%，12例確認(rèn)HPV陽(yáng)性的患者客觀緩解率達(dá)41.7%。
看起來(lái)M7824的出現(xiàn)，為PD-1響應(yīng)率低的難題提供了一種新的解答方式。也因此PD-L1/TGF-β瞬間成了醫(yī)藥界的一顆新星。
/ 02 /
研發(fā)失利四連敗，
M7824跌落神壇
2018年在ASCO會(huì)上M7824公布臨床數(shù)據(jù)后，默克顯然對(duì)這個(gè)藥物信心滿滿，進(jìn)行了多癌種布局。
在不久后的ESMO大會(huì)上，M7824在含鉑化療一線治療后病情進(jìn)展的亞洲膽管癌患者中客觀緩解率為23%，此前晚期膽管癌患者緩解率不足10%。憑著這一優(yōu)秀表現(xiàn)，F(xiàn)DA授予M7824治療膽管癌的孤兒藥資格認(rèn)定。
然而藥物研發(fā)過(guò)程從來(lái)都充滿了不確定性，成功失敗只有一步之遙。M7824也不例外，它的高光時(shí)刻并沒(méi)有維持太久，2021年M7824四項(xiàng)臨床試驗(yàn)相繼宣告失敗。
2021年1月15日，M7824在治療接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑后疾病進(jìn)展微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷實(shí)體瘤患者Ⅱ期研究中，客觀緩解率為0%，疾病控制率為21%。
這意味著M7824對(duì)大多數(shù) MSI-H 轉(zhuǎn)移性癌癥患者中沒(méi)有抗腫瘤活性，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)宣告失敗。
無(wú)獨(dú)有偶，2021年1月20日，默克宣布終止M7824的肺癌三期臨床試驗(yàn)。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會(huì)認(rèn)為，目前正在進(jìn)行的針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的三期臨床試驗(yàn)，不太可能擊敗K藥達(dá)到主要療效終點(diǎn)，公司決定終止臨床試驗(yàn)。
雖被譽(yù)為PD-1二代，但效果卻還不如PD-1，這無(wú)疑是打了M7824的臉。
但“悲劇”，才剛剛開(kāi)始。接下來(lái)M7824在膽管癌領(lǐng)域的表現(xiàn)，則更令人大失所望。
2021年3月16日，M7824單藥二線治療BTC（局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌）的II期臨床試驗(yàn)，客觀緩解率為10.1%，因未達(dá)到預(yù)先設(shè)置的閾值，宣告失敗。
在單藥臨床失敗后，M7824對(duì)于BTC的多藥臨床試驗(yàn)也并未成功。2021年8月23日，因不太可能達(dá)到總生存率終點(diǎn)，默克決定終止II期M7824聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療BTC患者的研究。
M7824研發(fā)一路四連敗，無(wú)疑讓PD-LI/TGF-β的未來(lái)布滿陰霾。
/ 03 /
難以實(shí)現(xiàn)的彎道超車
M7824起初是源于默克對(duì)于PD-1/PD-L1藥品的差異化布局。
在當(dāng)時(shí)，默克的PD-L1抑制劑avelumab做為第四款問(wèn)世的PD-（L）1產(chǎn)品，已經(jīng)丟失了先發(fā)優(yōu)勢(shì)，于是默克將其與TGF-β這一靶點(diǎn)聯(lián)用，希望通過(guò)PD-L1/TGF-β實(shí)現(xiàn)彎道超車。
但就目前的情況來(lái)看，彎道超車戰(zhàn)略似乎已經(jīng)“翻車”。那么，為什么會(huì)出現(xiàn)這種情況呢？或許與多個(gè)因素有關(guān)。
實(shí)際上，默克的avelumab在一眾PD-1/PD-L1產(chǎn)品中的表現(xiàn)并不出色。它在二線治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究中，未達(dá)到改善PD-L1+患者總生存期的終點(diǎn)，在針對(duì)卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中仍未達(dá)到總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期等主要預(yù)設(shè)終點(diǎn)。
除了自家PD-L1表現(xiàn)平平外，TGF-β靶點(diǎn)藥物的研發(fā)也是困難重重，TGF-β仍屬于一個(gè)臨床未驗(yàn)證的靶點(diǎn)，時(shí)至今日仍未有TGF-β靶點(diǎn)相關(guān)藥物成功上市。
2015年百時(shí)美施貴寶曾正向Rigel支付3000萬(wàn)美元的預(yù)付款及總值達(dá)3.09億美元的里程碑付款，以共同開(kāi)發(fā)Rigel的小分子TGF-β受體激酶抑制劑產(chǎn)品組合，但2018年雙方取消合作。
這可能是由于TGF-β通路開(kāi)發(fā)不同于其他靶點(diǎn)，它并不直接驅(qū)動(dòng)腫瘤，單藥治療響應(yīng)率并不高。
而在M7824中，TGF-β的雙重作用也對(duì)藥物作用造成影響。
TGF-β具有兩種截然不同的效果，在腫瘤初期可以抑制腫瘤發(fā)展，在腫瘤發(fā)展晚期則轉(zhuǎn)化為促進(jìn)腫瘤發(fā)展。
也就是說(shuō)，假如在腫瘤發(fā)展早期用藥，此時(shí)TGF-β的腫瘤抑制作用會(huì)被抑制，反而起到了幫助腫瘤生長(zhǎng)的發(fā)作用，而只有在TGF-β抑制免疫系統(tǒng)后開(kāi)始用藥才能有效。
因此對(duì)于M7428來(lái)說(shuō)只有準(zhǔn)確判斷出TGF-β所發(fā)揮的作用，才能使得M7824發(fā)揮藥效。
此外，TGF-β具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞從上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的作用。但是往往許多癌癥確診已處于晚期，癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)化，這一階段使用TGF-β就顯得意義不大。
總體來(lái)看，一個(gè)不太優(yōu)秀的PD-L1抗體，加上一個(gè)未經(jīng)臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)。想要靠這樣一款產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)彎道超車，難度不言而喻。
不過(guò)默克顯然也并沒(méi)有就此放棄，有關(guān)宮頸癌、乳腺癌、尿路上皮癌的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。
6月初，默克還與Immutep達(dá)成合作，開(kāi)展一項(xiàng)關(guān)于研究eftilagimod 與M7824 聯(lián)合使用可行性、安全性、有效性的試驗(yàn)。
但在還未能證明1+1＞2之前，就急著證明1+1+1＞3。這種聯(lián)用真的能帶領(lǐng)M7428走出黑暗嗎？我們靜待答案。
/ 04 /
跟隨者們的機(jī)遇or挑戰(zhàn)？
M7824失敗的背后，對(duì)于眾多跟隨者來(lái)說(shuō)也是一個(gè)打擊。
M7824在2018年ASCO會(huì)議上展露頭角之后，立刻收獲了業(yè)界的關(guān)注。2019年2月，葛蘭素史克更是以總額37億英鎊和默克簽署協(xié)議，引入M7824雙功能融合蛋白免疫療法。
戰(zhàn)火同時(shí)也燒到了國(guó)內(nèi)，在腫瘤免疫治療時(shí)代，藥企們也都希望找到PD-1的2.0版本。
看起來(lái)M7824便擁有這樣的潛力，面對(duì)這樣千載難逢的機(jī)會(huì)，國(guó)內(nèi)藥企當(dāng)然也不愿意錯(cuò)過(guò)，紛紛開(kāi)啟fast follow策略。據(jù)統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)在開(kāi)展的臨床研究不下十家，恒瑞、君實(shí)、正大天晴等藥企均有布局。
目前研發(fā)進(jìn)度最快的屬于恒瑞醫(yī)藥。根據(jù)NMPA官網(wǎng)，目前其已啟動(dòng)13項(xiàng)相關(guān)臨床研究，就在9月6日，SHR-1701又有兩項(xiàng)適應(yīng)癥獲批臨床Ⅲ期。截至目前，恒瑞對(duì)相關(guān)項(xiàng)目累計(jì)已投入研發(fā)費(fèi)用約為 2.22億元。
種種數(shù)據(jù)都不難看出，恒瑞對(duì)于這款藥物寄予厚望。
緊隨其后的是普米斯生物的PM8001，其結(jié)構(gòu)與M7824類似。2020年8月PM8001登記1/2a期臨床試驗(yàn)，已經(jīng)啟動(dòng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床。
而君實(shí)生物則在PD-L1/TGF-β略顯得擁擠的情況下，決定另辟蹊徑，選擇PD-1/TGF-β雙靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)了JS201，其也是全球首個(gè)PD-1/TGF-β雙抗。
就在8月16日，開(kāi)拓藥業(yè)PD-L1/TGF-β雙抗GT90008臨床申請(qǐng)獲NMPA受理，成為國(guó)內(nèi)受理臨床的第9款PD-L1/TGF-β-β雙抗。
看得出來(lái)，雖然默克的PD-L1/TGF-β接連失敗，但國(guó)內(nèi)藥企對(duì)于PD-L1/TGF-β熱情不減。
畢竟挑戰(zhàn)往往與機(jī)遇并存，雖然伴隨著M7824出師不利，PD-L1/TGFβ失敗的幾率大大提升，但從另一個(gè)層面看，目前市場(chǎng)尚未有踏足者，那么對(duì)藥企來(lái)說(shuō)這也許是一個(gè)實(shí)現(xiàn)彎道超車的好機(jī)會(huì)。
借默克的失敗經(jīng)歷，倘若能適時(shí)進(jìn)行戰(zhàn)略調(diào)整，那么也有可能做成first in class。
在靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重、藥物研發(fā)內(nèi)卷的情況下，這一片藍(lán)海顯得格外珍貴。
新藥研發(fā)本就九死一生，所以即便面對(duì)這一線希望，不到最后一刻，藥企不能放棄，也不愿放棄。
那么，國(guó)內(nèi)藥企的堅(jiān)持能帶來(lái)豐厚的回報(bào)嗎？最終誰(shuí)又將勝出呢？
聯(lián)系客服
