▍來源：賽柏藍(lán)-藥店經(jīng)理人 作者：海南醫(yī)學(xué)院附屬瓊海市人民醫(yī)院臨床醫(yī)師 張?zhí)﹦?/span>
臨床工作中，血尿酸異常一直都是常見的臨床顯現(xiàn)，而血尿酸又是影響人體健康的第四高，危害和負(fù)面影響很大。但群眾往往只關(guān)注食物、某些疾病或日常的不良生活習(xí)慣所導(dǎo)致的血尿酸異常，卻極少有人關(guān)注藥物性因素導(dǎo)致的血尿酸異常。筆者查閱了部分文獻(xiàn)，大致總結(jié)如下。理論上診斷高尿酸血癥（HUA），需正常飲食，空腹非同日監(jiān)測(cè)2次血尿酸均≥420umol/L，即可定義為「HUA」。藥源性高尿酸血癥意指：藥物影響機(jī)體尿酸排泄，尿酸排泄出現(xiàn)異常，導(dǎo)致血液中尿酸濃度升高，引起HUA的出現(xiàn)。因此，血尿酸濃度取決于尿酸生成和排泄速度之間的平衡。藥物通過促進(jìn)內(nèi)源性尿酸生成和減少排出影響血尿酸水平。內(nèi)源性尿酸升高：主要見于白血病和實(shí)體腫瘤化療和或放療過程中，由于大量細(xì)胞被破壞?核內(nèi)的嘌呤釋放并被代謝生成尿酸，導(dǎo)致高尿酸血癥。其中藥物性高尿酸血癥的高危因素是：年齡、性別及病史。1.腎小球?yàn)V過減少：尿酸可自由透過腎小球?一般情況下腎小球?yàn)V過率降低對(duì)尿酸的清除影響不大?只有當(dāng)腎小球?yàn)V過率降低至小于25ml/min時(shí)，才會(huì)引起血尿酸持續(xù)升高；2.腎小管重吸收增加：進(jìn)入原尿的尿酸 90％左右被腎近曲小管和亨利氏攀重吸收回血液，重吸收可超過濾過的尿酸量；3.提示尿酸的重吸收可能是高尿酸血癥的一個(gè)重要因素；腎小管分泌減少：某些有機(jī)酸如乳酸、β-羥丁酸、乙酰乙酸等能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸在腎小管的分泌，從而使血清尿酸濃度明顯升高。引起血尿酸異常，更多的藥物集中在：利尿劑、抗結(jié)核藥、質(zhì)子泵抑制劑和非甾體類藥物。其他常見的藥物有：維生素C、甲氨蝶玲、環(huán)孢素A、乙醇、胰酶制劑等。幾藥乎物所有的利尿劑都可以導(dǎo)致高尿酸血癥，但以髓襻利尿劑和噻嗪類利尿劑等排鉀利尿劑最常見如呋塞米、依他尼酸、氫氯噻嗪。這類利尿劑主要作用于髓袢升支皮質(zhì)部Na＋、H+的吸收，產(chǎn)生伴有失N+、CL-、K+、H+的利尿作用，使血容量和細(xì)胞外液減少。此外，吲達(dá)帕胺及噻嗪類利尿劑可爭(zhēng)奪尿酸排泄部位，使腎小管對(duì)尿酸分泌減少。利尿劑引起血尿酸異常具有濃度依賴性，多見于大劑量或長(zhǎng)期使用使時(shí)。因此當(dāng)小劑量利尿劑可控制病情時(shí)，不建議增加劑量治療。當(dāng)有HUA的患者，在降壓選擇上，盡量選擇ARB或ACEI的藥物，尤其是氯沙坦，降壓的同時(shí)可促進(jìn)尿酸排泄。除去利尿劑，抗結(jié)核藥物是臨床中最常見的引起HUA的一類藥物。吡嗪酰胺（PZA）和乙胺丁醇均可以導(dǎo)致高尿酸血癥，其機(jī)制是藥物或其代謝產(chǎn)物 （如PZA的代謝產(chǎn)物5-羥吡嗪酸）與尿酸競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)酸排泄通道，減少尿酸排泄。PZA因與其它抗結(jié)核藥無交叉耐藥，是短程化療的主要用藥之一。若在治療過程中出現(xiàn)急劇的血尿酸異常，導(dǎo)致腎小管被大量、急性以及廣泛的尿酸結(jié)晶堵塞，引起急性腎衰竭。而利福平具備有抑制腎小管重吸收以及促進(jìn)PZA排泄的作用。聯(lián)用可降低HUA的風(fēng)險(xiǎn)。乙胺丁醇是人工合成的化合物，50%從尿液中排出，和尿酸之間有競(jìng)爭(zhēng)排泄的作用，長(zhǎng)期或大劑量使用可導(dǎo)致HUA的出現(xiàn)。盡管尿酸數(shù)值和痛風(fēng)發(fā)生并無相關(guān)性，但可導(dǎo)致心臟和腎臟損害。環(huán)孢素是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，能可逆、特異地作用于淋巴細(xì)胞。環(huán)孢素可通過與腎小管細(xì)胞胞漿中的鈣離子結(jié)合蛋白結(jié)合、誘導(dǎo)腎皮質(zhì)線粒體的脂質(zhì)過氧化、降低細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性機(jī)制，直接產(chǎn)生腎毒性，造成腎組織損傷，進(jìn)而影響血尿酸的分泌和排泄。其中他克莫司可以導(dǎo)致入球小動(dòng)脈收縮導(dǎo)致尿酸排泄異常，引起HUA以及腎損害。其他導(dǎo)致HUA的免疫抑制劑還包括：環(huán)孢素A、咪唑立賓等；腫瘤藥物包括：甲氨蝶玲等。環(huán)孢素A使用過程中發(fā)生HUA和痛風(fēng)與使用的劑量濃度無關(guān)，與使用的時(shí)間有一定的關(guān)系。而接受咪唑立賓治療的患者導(dǎo)致血尿酸升高幅度較大，甚至大量尿酸排泄過程中可導(dǎo)致腎小管堵塞，引起急性腎衰竭。但無論如何，使用免疫抑制劑或抗腫瘤藥物，建議在復(fù)查過程中常規(guī)篩查腎功能及血尿酸水平。阿司匹林對(duì)尿酸代謝具有雙重作用，小劑量（1-2g/d）時(shí)抑制再分泌，引起尿酸潴留；大劑量（≥3g/d）時(shí)則阻礙腎小管對(duì)尿酸鹽的重吸收，增加尿酸排泄。阿司匹林目前被廣泛用于心腦血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中，長(zhǎng)期小劑量使用應(yīng)注意其對(duì)尿酸水平的影響?尤其是老年患者。目前該藥在心腦血管疾病中使用地位和頻率均處于高地位狀態(tài)，建議老年患者在使用阿司匹林治療時(shí)，常規(guī)進(jìn)行尿常規(guī)、血尿酸及腎功能的篩查。質(zhì)子泵抑制劑影響尿酸代謝的可能機(jī)制是 H+-K+ATP 酶在胃和腎臟中均有表達(dá)，對(duì)腎臟的 H+ -K+ ATP 酶也產(chǎn)生抑制作用，從而影響 Na+ 、K+ 的轉(zhuǎn)運(yùn)及 H+ 的分泌，使腎小管酸堿平衡紊亂導(dǎo)致尿酸排泄減少。長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行血尿酸的常規(guī)復(fù)查。這部分藥物有：蘭索拉唑、奧美拉唑等。臨床中非常常見的抗生素之一，代表藥物有：諾氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等。臨床中因使用該類藥物導(dǎo)致HUA出現(xiàn)的報(bào)道不在少數(shù)。但目前該類藥物引起HUA的機(jī)制尚不明確?？赡軝C(jī)制如下：1、喹諾酮類主要在腎臟排泄，競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸排泄；2、中性或堿性環(huán)境下藥物在腎小管析出結(jié)晶，造成腎機(jī)械性損傷及腎小管分泌功能紊亂有關(guān)。維生素C是目前臨床中常用的一類輔助用藥，大多用于營(yíng)養(yǎng)不良或缺乏維生素C的患者使用。但維生素C作為非酶類抗氧化劑，在體內(nèi)發(fā)揮重要作用。維生素C屬于酸性物質(zhì)，當(dāng)大劑量使用時(shí)，可使尿中草酸鹽的含量增加10倍以上，從而引起高尿酸血癥。但在大劑量和小劑量維生素C之間，沒有明確的界限。胰酶是從動(dòng)物新鮮胰腺中提取。含有淀粉酶、胰蛋白酶及脂肪酶。大劑量胰酶含有大量嘌呤，可導(dǎo)致高尿酸血癥。果糖是一種單糖，與葡萄糖是同分異構(gòu)體。果糖代謝途徑中關(guān)鍵酶果糖激酶無負(fù)性反饋調(diào)節(jié)的抑制，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的所有果糖將迅速被磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷酸化減弱和ATP耗竭，形成多量的AMP，ATP耗竭將增加嘌呤代謝酶的活性，加速尿酸的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)尿酸升高和HUA的產(chǎn)生。與此同時(shí)，果糖還可導(dǎo)致近曲小管上皮細(xì)胞線粒體腫脹壞死，可誘發(fā)急性腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)。格列苯脲、格列美脲、格列齊特均可影響腎臟，影響腎臟排泄從而導(dǎo)致血尿酸異常。雙胍主要在于乳酸堆積競(jìng)爭(zhēng)性的抑制尿酸排泄，引起尿酸升高。同時(shí)胰島素也可以使血尿酸升高，主要在于脂蛋白酶活性下降，促進(jìn)肝臟蛋白合成，臨床中表現(xiàn)為脂代謝紊亂及血尿酸升高；其次胰島素可使鈉離子及尿酸重吸收增加，導(dǎo)致血尿酸升高。其他藥物還包括：別嘌醇（別嘌呤醇對(duì)尿酸代謝的影響是雙向的?小劑量與尿酸競(jìng)爭(zhēng)有機(jī)酸排泄通道?升高血尿酸?大劑量減少尿酸生成?降低血尿酸。）該藥物具備有雙向作用，在使用中需積極復(fù)查血尿酸。還有煙酸、左旋多巴、肌苷、β腎上腺受體阻滯劑等。藥物引起的HUA一般無需特別處理，通常建議多加飲水，日飲水量在1500-2000ml即可；如果多運(yùn)動(dòng)則需多加飲水。在日常飲食上選擇低嘌呤食物為主，尤其是動(dòng)物蛋白，應(yīng)盡可能選擇紅肉及瘦肉為主，避開白肉或肥肉，各類油膩的湯，或葷湯不建議攝入。如果血尿酸持續(xù)升高，可選擇調(diào)整藥物，如如螺內(nèi)酯代替噻嗪類利尿劑，降壓藥物可選擇氯沙坦鉀促進(jìn)尿酸排泄，氯吡格雷替代阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療等。如果無法更換藥物治療，則在治療期間應(yīng)積極的檢測(cè)血尿酸變化。若仍持續(xù)升高，則需予以降尿酸治療。具體可查看既往文章：「降尿酸藥物的選用及注意事項(xiàng)」。1.秦貴軍.藥源性高尿酸血癥[J].藥品評(píng)價(jià),2015,12(07):19-22+26.2.周捷.藥源性高尿酸血癥的致病藥物及防治對(duì)策[J].中國(guó)現(xiàn)代藥應(yīng)用,2008,(16):108-110.3.蒲強(qiáng)紅,李佳萌,李凡敏,袁術(shù)生.結(jié)核病化療藥物吡嗪酰胺致高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素研究[J].中華全科醫(yī)學(xué),2021,19(12):2058-2060+2152.4.范茂丹,徐芬,楊敏.27例藥源性高尿酸血癥的藥物使用分析及處理措施[J].中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué),2012,21(02):168.5.徐菀佚,崔向麗.45例藥源性高尿酸血癥文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥物警戒,2020,17(09):574-577.（應(yīng)在專業(yè)人士指導(dǎo)下用藥，本文僅供參考）
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