編譯：Shaozu Yang
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Resource：
Precisionmedicine for metastatic breast cancer---limitations and solutions. Naturereviews/Clinical oncology, 2015(12):693-704
核心觀點
1.現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)描繪了乳腺癌基因組的藍圖，強化了疾病由基因組改變驅動的觀點；
2.至今在乳腺癌中僅少數(shù)驅動基因鑒定有效,如 ESR1，ERBB2，PIK3CA和ATK1；
3.驅動基因的鑒定，抗性克隆的特性，DNA修復損傷的鑒別和免疫抑制的機制是基因組研究在個體化醫(yī)療中的潛在價值點；
4.乳腺癌治療精準醫(yī)療的發(fā)展面臨如下挑戰(zhàn)：靶點分子改變的低頻率，高通量技術應用的可行性和靶向治療的有效性
摘 要
開展對轉移性乳腺癌管理的精準醫(yī)療是很有吸引力的課題，然而，關鍵的科學和服務上的挑戰(zhàn)妨礙了在臨床上開展應用。如何鑒定驅動突變發(fā)生的原因仍然是最大的挑戰(zhàn)，除了ER,HER2,PIK3CA和AKI1之外，尚無有效的乳腺癌致癌基因突變存在。生物信息學工具的發(fā)展有助于鑒定驅動突變、評估通路激活。諸如ESR1突變導致再次耐藥發(fā)生，給后期的內分泌治療帶來挑戰(zhàn)。Ultra深度測序和ctDNA的監(jiān)控有助于潛在耐藥的遺傳因素的早期檢測，便于及時開展聯(lián)合治療。除了科學上的挑戰(zhàn)，應用層面上的挑戰(zhàn)也是開展精準醫(yī)療的主要局限，譬如，大多數(shù)候選者基因改變的低發(fā)生率不便于開展隨機化的臨床試驗，需要篩選的患者的數(shù)量增大。本文我們主要討論這些局限和相應的解決方法，包括成比例放大篩選患者的數(shù)量便于基因組改變的鑒定，基因組改變的的聚類分析和個體化醫(yī)療試驗的開展。
背 景
針對乳腺癌患者ER和HER2治療靶點的研究對患者帶來了治療上的收益，也帶來了分級醫(yī)療發(fā)展的巨大機會。而且，過去幾年，腫瘤基因組研究的進展也強化了多樣的基因組改變驅動腫瘤發(fā)生的觀點。
諸如癌癥和腫瘤基因圖譜計劃(TCGA)，國際癌癥基因組協(xié)會(ICGC)等國際組織開始啟動相關研究，二代測序(NGS)技術的應用開始描繪早期乳腺癌基因組的藍圖。這些研究已經揭示了單個乳腺腫瘤包含多個有不同分子改變驅動的亞群，進一步表明腫瘤應該依據(jù)其個體分子圖譜來進行針對性的治療。
盡管個體化醫(yī)療有令人激動的潛力，但是目前僅有ER和HER2兩個靶向分子改變可有確證的預測和預后評價意義，其他的靶向治療，譬如mTOR和CDK4/6抑制劑在亞人群中證明的其有效性，但尚未發(fā)現(xiàn)預測性的生物標志分子。本文我們主要討論基因組對于提高轉移性乳腺癌(MBC)管理水平的潛力，探討在在臨床上大范圍開展精準醫(yī)療需要克服的挑戰(zhàn)，最值得注意的是，這些挑戰(zhàn)與此類腫瘤的細胞的復雜性息息相關。
乳腺癌基因組
以二代測序等技術為代表的高通量檢測技術對乳腺癌基因組的藍圖進行的描繪，主要適用于靶向治療的基因組改變如下表所示：
表1：
精準醫(yī)療工具
1.免疫組化(Immunohisochemistry): 依據(jù)特定的分子標志物存在，如ER和HER2對乳腺癌患者進行分級，從而進行個體化的治療；
2.熒光原位雜交(FISH)：對分子拷貝數(shù)進行定量，如ERBB2擴增，F(xiàn)GFR和CCND等定量；
3.多基因分析試驗(Multigene assays):基因表達進行定量。RT-PCR(OncotypeDX?), DNA array (Mammaprint?), NanoString technologies(Prosigna TM)等用于早期乳腺癌患者的分級，如對復發(fā)風險的評估。
4.比較基因組雜交(CGH)和單核苷酸多態(tài)性(SNP)分析：在大約70%的乳腺癌患者應用，鑒別基因缺失，擴增，丟失等，主要包括：FGFR1，CCND1,ERBB2,EGFR, MDM2,AKT3擴增，PTEN缺失等
5.二代測序技術(NGS)：檢測多克隆顯性突變，深度測序檢測微小的亞克隆改變，指導靶向治療的可能的潛在抗性。
6.全外顯子組測序(WES)：檢測DNA修復損傷后的基因組瘢痕，指導PARP抑制劑應用的預測性生物標志；
7.其他新的技術應用：RNA-seg, ctDNA檢測(比較流行，非侵入性的檢測); 正在開發(fā)中的技術(Theranositc Health’s TheraLink assay),主要用于鑒定腫瘤組織蛋白磷酸化水平等。
惡性乳腺癌基因組
就轉移性乳腺癌的研究而言，基因組研究有助于提高患者預后的四個潛在應用是可行的，主要表現(xiàn)為：第一，致癌驅動基因的鑒定；第二，對于晚期乳腺癌出現(xiàn)再次抗性的基因組的改變；第三，致死性乳腺癌基因組用于DNA修復損傷的鑒定；第四，高通量測序技術用于個體化患者免疫逃逸機制的鑒別。
圖1：基因組在轉移性乳腺癌個體化治療中的應用，1.除了ER\ERBB2\PIK3CA\AKT1，新的基因驅動因素的鑒定；2.針對抗性克隆的分子改變的特征的應用；3.DNA修復損傷的鑒定可能影響治療決策；4.腫瘤細胞導致的免疫抑制機制的特點.(MBC,轉移性乳腺癌)
精準醫(yī)療的局限性
盡管高通量技術及在腫瘤中的應用取得了持續(xù)的進展，但對于轉移性乳腺癌臨床上的個體化應用(圖2)仍然面臨幾大挑戰(zhàn)，最重要的局限和可能的解決方案歸納如下，大致可以分為科學性的挑戰(zhàn)和應用操作層面的挑戰(zhàn)(表2)：
圖2：精準醫(yī)療在轉移性乳腺癌(MBC)中的局限和解決方案；幾類局限性和可能解決方案如上圖所示。某些局限于腫瘤樣本和分子譜相關，某些與驅動基因組改變相關，潛在的驅動因素鑒定，如何選擇靶向治療面臨挑戰(zhàn)，包括合適治療方案的可行性和基于基因組改變的藥品研發(fā)?？赡艿慕鉀Q途徑也列入上圖.(ctDNA,循環(huán)腫瘤DNA；L，局限性；MBC,轉移性乳腺癌；S，解決方案)
表2：乳腺癌精準醫(yī)療的局限及解決方案
轉移性乳腺癌多基因譜的臨床應用:
在乳腺癌的相關研究中，分級醫(yī)療仍然占據(jù)支配地位，從長遠來看，操作性是有疑問的；隨著生物技術的發(fā)展和應用和微小的基因組改變的發(fā)現(xiàn)，一種更適合患者的精準醫(yī)學模式開始擺在患者的面前。
目前主要進行的試驗如下所示：
1.SAFIR02試驗：比較維持化療和依據(jù)個體化的基因組圖譜來進行靶向治療的效果差別；
2.NCI-MPACT試驗：不同腫瘤類型個體化醫(yī)療的效果
3.WITHER試驗：對無DNA改變的患者測試基因表達譜，與正常人群進行比較，鑒定可能的腫瘤治療靶點等
乳腺癌精準醫(yī)療面臨的挑戰(zhàn)：
圖3：轉移性乳腺癌精準醫(yī)學的發(fā)展途徑，目前主要有兩種方式對晚期乳腺癌患者實行個體化的治療。A:分級醫(yī)療：依據(jù)腫瘤樣本中單個分子的改變，然后選擇靶向性的治療藥物，如果分子無變異，可能傾向于選擇其他的靶向治療，這種方法的局限主要在于大多數(shù)基因組的突變頻率很低；B：個體化醫(yī)療：基于高通量基因組的測序來確定藥物對由基因組的改變的效果，同時開展臨床試驗來歸類的一類患者治療的療效,這種方法面臨的挑戰(zhàn)是如何確定標準組?？s寫：inh，抑制劑；MBC，轉移性乳腺癌。
圖4：如何克服分級醫(yī)療模式帶來的挑戰(zhàn)；可能的解決方案主要包括：采用非侵入性和更合適的方法，諸如ctDNA，大規(guī)模的國際合作等增大篩選量；新的臨床前模型的開發(fā)；藥物開發(fā)中預設模型的應用以期獲得有效的生物標志物并確定藥物生物效應；基于在預后較差患者的稀有基因組片段開展II期臨床試驗的藥物許可
結語
由基因組研究驅動的對于轉移性乳腺癌(MBC)的精準醫(yī)療前景非常誘人，但目前尚無證據(jù)表明能夠提高患者的獲益，主要原因在于面臨科學上和運用上的的一系列問題，最大的問題在于除了ER,ERBB2，PIK3CA和AKI,尚未發(fā)現(xiàn)特異性的驅動因素。在未來有望建立乳腺癌相關的基因目錄和對相關通路激活的評估，從而有利于特異性驅動因素的鑒定。腫瘤基因組的特點和蛋白激活網(wǎng)絡將促進聯(lián)合治療的開展，優(yōu)化治療的效果。最后，面臨的挑戰(zhàn)和問題仍然需要解決，從分級醫(yī)療轉移到個體化醫(yī)療將有助于提高患者的健康管理水平。
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