各癌種臨床研究的進程存在共通和迥異，源于生物學特性的差異。打破癌種的界限、跨學科綜合評價不同癌種在同一治療模式下的內在規(guī)律和關鍵節(jié)點，有利于啟發(fā)我們根據(jù)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展特點及其治療特征探索最佳治療模式，為不同學科的腫瘤臨床研究和實踐提供相互借鑒和啟發(fā)的平臺。
新輔助治療在腫瘤的臨床實踐和研究探索中備受關注，各領域臨床試驗相繼開展，CSCO 青委在該領域進行了跨癌腫的探索和討論，圍繞同一個問題，分享各自的經驗。
分論
1、頭頸部鱗癌
頭頸部鱗癌的特殊解剖結構決定了其器官功能保留的重要性。由于頭頸部鱗癌治療失敗模式主要是局部復發(fā)而非遠處轉移，患者對術后輔助化療耐受性較差，術后輔助化療作用有限。幸運的是，頭頸部鱗癌對化療敏感性較高且化放療存在協(xié)同作用，奠定了新輔助化療在檢驗腫瘤生物學特性、制定術后局部治療方案等方面的基礎。
RTOG 91-11 研究 [1] 入組 547 例局部晚期喉癌患者（去除侵犯甲狀軟骨或舌根超過 1cm 的 T4 期，因此類患者從放療的獲益有限），隨機分組至同期放化療加順鉑增敏組、新輔助序貫化放療組和單純放療組，2 年保喉率分別為 88%、75%、70%，2 年局控率分別為 80%、64%、58%；而長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，三組的 5 年保喉率差別顯著（83.6%、70.8%、65.8%），但 5 年 OS 無差別（55.1%、58.1%、53.8%）。
雖然 2006 年的 ASCO 指南推薦同期化放療作為局部晚期喉癌的器官保留手段，但仍需嚴格把握適應癥、避免過度治療。Machtay 等 [2] 分析了 3 項 RTOG 研究，結果顯示同期放化療導致了 43% 的嚴重遠期毒性，其中 28% 的咽喉部功能障礙及 13% 的鼻飼管依賴，說明較高的保喉率并未實現(xiàn)器官功能的保留。
針對局部晚期下咽癌的 EORTC 24891 研究 [3]，因考慮到下咽癌治療失敗的模式有局部復發(fā)和遠處轉移，故嚴格限制僅達到完全緩解的患者接受根治性放療，其 3 年器官保留率 42%，但兩組的 3 年生存率、5 年總生存率均無明顯差別（分別為 57% vs 43%、 38.0% vs 32.6%），遠處轉移率亦無統(tǒng)計學差異（28.0% vs 36.2%）。上述兩項研究表明，不能為了追求器官保留而忽略了器官功能保留，更需重視患者的長期生存獲益。
2009 年，Yoann Pointreau 等 [4] 對比了 TPF 和 PF 方案在局部晚期喉癌和下咽癌患者中的療效，初步證明了 TPF 強化方案可以提高器官保留率，但并未優(yōu)于同期放化療，亦未轉換為生存的改善。強化化療聯(lián)合放療所導致的遠期毒性再次使研究者們思考是否考慮加用靶向藥物降低毒性、同時保留器官功能、提高生存？
2013 年 TREMPLIN 研究 [5] 入組局部晚期喉癌和下咽癌患者，接受 3 周期 TPF 方案后隨機分組至放療聯(lián)合西妥昔單抗組或放療聯(lián)合順鉑組，兩組的保喉率和喉功能保留率無明顯差別（分別為 93% vs 95%、82% vs 87%），3 年總生存也未見差異（73% vs 75%）；但是西妥昔單抗組的耐受性和安全性方面具有明顯優(yōu)勢，是否能夠明顯改善生存尚無定論?？傮w來看，頭頸部鱗癌新輔助放化療模式的重點在于篩選適宜人群，以最大限度達到器官功能保留和生存延長。
2、骨肉瘤
骨肉瘤分型復雜，高度惡性，目前標準治療方案是“新輔助化療——手術——輔助化療”。其中新輔助化療可增加保肢率、改善患者生活質量，同時降低復發(fā)風險，但研究 [6] 表明新輔助化療并不能在輔助化療的基礎上進一步延長生存。是否能夠通過改善化療方案來增加生存獲益？
Goorin 等 [7] 的研究認為 IFO 聯(lián)合 VP-16 可作為術前誘導化療方案，然而 Zalupski 等 [8] 發(fā)現(xiàn)聯(lián)用 IFO 并未在原有的化療方案基礎上改善生存。Marina 等 [9] 進行了一項迄今為止有關骨肉瘤最大的臨床試驗，通過評估腫瘤壞死率決定術后 MAP+ 干擾素維持治療或 MAP+IFO 治療；最終數(shù)據(jù)分析值得期待。
除了給藥方案的不同，給藥劑量和途徑的改變是否能夠改善生存？2014 年， meta 分析 [10] 提示劑量增加不能改善患者的 5 年 DFS、OS，但在一定程度上可降低局部復發(fā)風險、提高組織學應答率。組織學反應主要體現(xiàn)在腫瘤細胞壞死率（TNR）上，最常使用的評價系統(tǒng)是 Huvos 系統(tǒng)，目前的臨床研究多將 TNR>90% 認為腫瘤組織學反應良好。
但 Lewis 等學者 [11] 的研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療后即使達到了良好的 TNR，但是患者的 DFS、OS 并未獲益；由此質疑 TNR 作為新輔助化療療效評估的替代指標。而 Xin Li 等 [12] 認為，若 90% 作為 TNR 評價療效指標，無法準確評估患者的生存獲益；建議將 TNR 分界值定在 70%。
目前骨肉瘤的新輔助化療和輔助化療可使患者達到 60-70% 的無病生存率，但療效似乎已到平臺期。隨著分子靶向研究的開展，針對骨肉瘤的治療需要開發(fā)新的分子靶向藥物及免疫治療藥物，在生物標志物的指導下篩選獲益人群，進一步提高患者的總體生存。
3、乳腺癌
目前尚無證據(jù)明確新輔助治療在乳腺癌患者中的價值。故乳腺癌新輔助治療的探索主要在于如何通過不同的治療方案和療程提高療效、改善生存。Liedtke 等 [13] 發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌（TNBC）患者的 pCR 率高于非三陰性患者（22% vs 11%），但其 3 年 DFS、OS 偏低；而在 pCR 患者的總生存優(yōu)于非 pCR 者。
GeparTrio 研究 [14-16] 根據(jù) 2 個療程 TAC 后的不同療效，將 CR/PR 者隨機分組再行 4-6 療程的 TAC 治療，SD 患者隨機分組至 4 療程 NX 方案或 4 療程 TAC 方案，結果提示組內的 pCR 率無差異，但 TAC 8 療程的患者其 DFS、OS 有延長趨勢，接受 NX 方案 4 療程的患者其 DFS 有顯著延長。由此可見，不同分子分型的患者對相同治療方案的 pCR 率不同；同一分子分型的患者對不同化療方案的 pCR 率也有不同；而同一分子分型的患者接受相同化療方案后根據(jù)療效引導調整方案，可以改善 DFS 和 OS。
靶向藥物在新輔助治療中又起著怎樣的作用呢？在同為 HER2+ 的局部晚期乳腺癌（LABC）中 [17]，P-FEC+H 組的 pCR 率顯著高于 P-FEC 組（66.7% vs 25%，p=0.02），證實了靶向治療在 HER2+ LABC 患者中的重要作用。Soley Bayraktar 等[18] 進一步回顧性分析了靶向藥物聯(lián)合不同化療方案在 HER2+ LABC 患者中的不同療效，結果提示 PH-FECH 組較 TCH 組有更高的 pCR 率（60.6% vs 43.3%，p=0.016），且有效轉化為 3 年無復發(fā)生存（RFS）（93% vs 71%）、3 年總生存（96% vs 86%）的獲益。
而 ML22770 研究探索了靶向藥物聯(lián)合相同化療方案在不同給藥間隔情況下對 pCR 的影響，初步數(shù)據(jù)顯示 wPCH 方案的 pCR 率高于 3wPCH 方案，但生存數(shù)據(jù)尚未報告。由此可見，是否進行靶向治療、靶向治療聯(lián)合不同化療方案及不同時機均會對 pCR 率和生存有顯著影響。
2014 年，GeparSixto 研究 [19] 發(fā)現(xiàn)在 TNBC 的新輔助化療中，TA+ 靶向藥物 + 卡鉑組比不加卡鉑組明顯提高 pCR 率（53.2% vs 36.9%），但在 HER2+ 患者中，兩組的 pCR 無顯著差異。這一結果提示不同分子亞型的乳腺癌中是否存在相同的敏感指標、在治療前便能有效預測 pCR 率？
Makiko 等 [20] 對此進行了探索。結果提示，TNBC 和 HER2+ 乳腺癌比 HER2 陰性乳腺癌有較高的 pCR 率（32%，21%，7%）；其中，腫瘤淋巴細胞浸潤評分（tumor-infiltrating lymphocyte score, TIL score）較高和腫瘤細胞壞死率（tumor cell apoptosis score）較高的 TNBC 患者中，分別有 37% 和 47% 達到 pCR，HER2+ 乳腺癌患者中各有 30% 和 25% 達到 pCR，均遠高于 HER2 陰性乳腺癌患者（13%、0%）。盡管該研究結果僅限于試驗階段，但它為如何在治療前根據(jù)腫瘤病理學特性預測有效性及生存獲益提供了良好的思路。
此外，Kenji Tamura 等在 2014 年 ASCO（Abstract 1017）報道了 CP-CEF 組在 TNBC 患者中的 pCR 率顯著高于 P-CEF 組患者（61.2% vs 26.3%，p=0.003），通過再次檢測 46 位患者的腫瘤標本發(fā)現(xiàn)，pCR 患者中有 45.0% 出現(xiàn) EGFR 表達，CP-CEF 組中有 63.8% 出現(xiàn) EGFR 表達，提示 EGFR 表達能夠在治療前預測 TNBC 對卡鉑的敏感性。TIL 和 EGFR 表達，分別來自腫瘤間質和腫瘤組織，代表著完全不同的生物學特性，卻均在一定程度上與 pCR 率相關；這使得我們不禁發(fā)問，什么是敏感性？pCR、DFS、OS 能體現(xiàn)敏感性的本質嗎？
不同研究對 pCR 定義各有不同，嚴重影響了 pCR 對于生存獲益的解讀，von Minckwitz 等 [21] 總結了一項 TA 為基礎的新輔助化療方案的薈萃分析，將 pCR 統(tǒng)一定義為在乳腺和腋窩均未找到浸潤和導管內癌殘留。分析顯示，pCR 與 TA 療程、劑量、是否加入曲妥珠單抗等成正相關，但與曲妥珠單抗用藥療程無相關；且 pCR 在 HER2 陰性及 ER/PR 陽性的 LABC 中最低，不能代表該亞組人群的預后，而在 HER2+ 陽性患者中 pCR 不能有效轉換為生存獲益。
該研究結果再次證明腫瘤生物學行為在不同的分子分型、治療方案下有所不同，我們尚需深入分析其內在規(guī)律、尋找敏感指標，為實現(xiàn)個體化治療提供更多證據(jù)。
4、肺癌
2014 年，NSCLC Meta-analysis Collaborative Group 發(fā)表在 Lancet 上的一篇以 IPD(individual participant data)為基礎的 meta 分析 [22] 最終確定了新輔助化療對比單純手術在可手術切除患者中的重要地位，5 年生存率絕對獲益 5%，死亡風險顯著降低 13%（HR= 0.87，95%CI= 0.78-0.96，p=0.007）。但新輔助化療和輔助化療孰優(yōu)孰劣尚無定論。
國內啟動的一項多中心研究 CSLC 0501 對比了多西他賽 + 卡鉑（TC）方案用于 IB-IIIA 期 NSCLC 患者、在術前新輔助化療和術后輔助化療兩組的療效；新輔助化療組的 3 周期化療完成比例高于輔助化療組（91.8% vs 82.6%），但完全手術切除率低于輔助化療組（82.5% vs 91.1%），主要由于新輔助化療組有 15.5% 的患者因腫瘤進展、化療毒性、依從性差等未接受手術治療。初步數(shù)據(jù)顯示兩組的 3 年 DFS 相近，OS 生存數(shù)據(jù)尚未達中位數(shù)。
既然新輔助化療已達到平臺期，那么新輔助靶向治療是否能夠提高生存獲益呢？廣東省肺癌研究所在 2008 年啟動的 CSLC 0702 入組經病理證實的 IIIA-N2 期 NSCLC 患者；第一階段各入組 12 例，EGFR 野生型患者接受 GC 新輔助化療 3 療程、EGFR 突變型患者接受 erlotinib 新輔助治療 42 天后評價療效，首要觀察指標為新輔助治療的客觀有效率：疾病若無進展則進行手術，若進展則更換二線或聯(lián)合化放療。結果顯示，總體緩解率為 42%，分別為 58.33%、25.00%；但 erlotinib 組的中位 PFS 為 6.9 個月（95% CI= 3.8-10.0），低于 GC 組的 9.0 個月（95% CI= 3.1-15.0）。
新輔助靶向治療可以提高術前的緩解率，但未能轉化為術后生存獲益。故通過細化生物標記物指導的靶向人群、增加輔助治療，CTONG 啟動了一項多中心隨機對照臨床研究 CTONG 1103/ EMERGING，招募經病理證實的 IIIA-N2 期、EGFR 突變陽性的 NSCLC 患者，術前予 erlotinib 共 42 天或 GC 方案 2 療程后評估療效，若疾病未進展則行手術治療并于術后分別予 erlotinib 口服 1 年或 GC 方案 2 療程；終點指標為 PFS。該項研究目前正在入組中，將為 EGFR-TKI 新輔助提供高級別證據(jù)。
肺癌的新輔助治療經歷了“新輔助化療優(yōu)于單純手術——新輔助化療與輔助化療效果相近——新輔助靶向治療較新輔助化療提高緩解率但無法轉換為生存獲益——探索新輔助靶向治療的優(yōu)化和全程管理”4 個階段，體現(xiàn)著生物標志物指導的個體化精準治療時代的到來。然而，一個貫穿始終的問題懸而未決：由于隨訪時間長、入組困難、入組窗窄，新輔助治療臨床試驗的研究周期長達 10 余年才能得到較完整的生存數(shù)據(jù)，嚴重限制了新藥物、新策略的發(fā)展和推廣；那么，是否存在相應的替代終點指標以加速研究進程呢？
替代指標的選擇首先要滿足以下三個條件：定性反映總生存、有效反映新輔助治療效果、與生存獲益量化相關。Matthew 等綜合評估了多項研究 [23]，通過截取新輔助治療后的腫瘤組織最大截面制作切片、分類計數(shù)并計算殘留癌細胞平均百分比，將僅 0-10% 殘留腫瘤細胞定義為主要病理緩解率（major pathological response）。
研究發(fā)現(xiàn)，平均每增加 1% 的殘留腫瘤細胞將增加 1% 的死亡風險，獲得病理完全緩解（pathological complete response, pCR）的患者有較高的 3 年生存率（100% vs 49%），這在一定程度上加快了研究的進程。然而，這些數(shù)據(jù)多基于小樣本臨床試驗，缺乏 pCR 的統(tǒng)一定義，在不同分子亞型的腫瘤中意義未明，均限制了其廣泛應用；仍需要大樣本臨床研究提供進一步證據(jù)。
5、胃癌
胃癌的新輔助化療方案經歷了“順鉑 +5-Fu——ECF——DCF——FLOT——聯(lián)合靶向藥物”，提示單純增加藥物種類和劑量不能提高 pCR 率，而對于有明確靶點的胃癌增加靶向藥物可提高應答率且良好地預測預后。多項研究表明新輔助化療多應用于局部晚期胃癌患者，以實現(xiàn)腫瘤降期、提高 R0 切除率，且作為體內良好的藥敏試驗、指導術后化療。
那么，是否存在某些指標能夠預測新輔助化療的敏感性呢？Karen Becker 等 [24, 25] 根據(jù)腫瘤細胞壞死程度和退縮程度這一空間維度的指標評價新輔助化療療效，并提出達到完全應答（無殘留癌細胞）、次全應答（未受損癌細胞殘留<10%）、部分應答（未受損癌細胞殘留 10-50%）可認為新輔助化療有效。故即便更早期的胃癌患者接受新輔助化療后不能明顯延長生存，新輔助化療也有利于篩選能夠從術后化療獲益的人群。
那么，何時進行療效評價才能最有效地反映腫瘤的應答率呢？若過早評價，可能誤判療效；若延遲評價，一旦治療失敗、疾病進展，患者將失去手術機會。Weber 等 [26] 在胃癌新輔助化療前、2 周后、手術前共 3 個時間點進行 PET-CT 檢查，記錄腫瘤攝取 FDG 的變化；研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織應答率、病人生存與 SUV 值的降低密切相關，但與 SUV 絕對值無關。
Weber 隨即進行了的一項臨床研究 [27] 以新輔助化療后第 2 周時的 SUV 下降值超過 35%（代謝緩解）作為評估閾值，達到者繼續(xù) 12 周化療及手術，未達到者立即進行手術。結果發(fā)現(xiàn)，49% 的患者達到代謝緩解；試驗組中有 58% 的病人達到顯著病理反應，而對照組的患者中無人達到；兩組的無不良事件生存有明顯差異（29.7 月 vs 14.1 月，p=0.002）；2.3 年隨訪中，試驗組的中位 OS 未達到，對照組的中位 OS 僅 25.8 個月。PET 提示 FDG 攝取下降顯著，其病理緩解率也較高，預示患者的生存獲益也最好。
然而，由于 PET 早期代謝無緩解并不代表腫瘤早期進展，而對化療敏感性較低也并不代表此類患者預后差。這提示我們有些腫瘤對治療的應答出現(xiàn)時間（time to response, TTR）較晚，單純依靠早期評價并不能準確判斷療效，故需適當延長評價節(jié)點。由此可知，PET 早期評價的意義主要在于早期發(fā)現(xiàn)少數(shù)代謝增加的患者并及時予以有效治療；但仍不可忽略 pCR 在敏感性評價中的重要地位。
由于新輔助化療患者的 pCR 率增高，其遠處轉移控制率也有相應提高，但新輔助放療患者即使出現(xiàn) pCR，其遠處轉移的控制率也未見明顯提高；這提示我們在標準手術治療后仍以遠處復發(fā)和播散為主要治療失敗模式的腫瘤，新輔助化療后的 pCR 有更大的意義。
6、食管癌
由于食管癌術后胃容積減小，嚴重影響患者術后營養(yǎng)狀況，不僅降低了患者對術后化療的耐受性，也嚴格限制了術后放療、化療的劑量和療程，患者難以從輔助治療中獲益。故食管癌新輔助治療主要著重于新輔助放化療和新輔助化療。2011 年，Sjoquist 等 [28] 進行了一項 meta 分析；結果顯示，新輔助化療對比單純手術、新輔助放化療對比單純手術、新輔助放化療對比新輔助化療均能降低死亡風險（HR 0.87，95% CI= 0.79-0.96，p=0.005）（HR 0.78，95% CI= 0.70-0.88，p<0.0001）（HR 0.88，95% CI= 0.76-1.01，p=0.07）。
這項 meta 分析為新輔助放化療提供了充分的循證醫(yī)學證據(jù)，但其所涉及的研究存在分期不準確、放化療方案較傳統(tǒng)、手術質量未監(jiān)測統(tǒng)一等問題，限制了臨床推廣應用。
2012 年 van Hagen 等在 NEJM 上報道了一項 III 期隨機對照研究 [29]，發(fā)現(xiàn)新輔助放化療組的 R0 切除率遠高于單純手術組（92% vs 69%，p<0.001），而新輔助放化療組的患者中有 29% 達到 pCR；新輔助放化療組的中位 OS 顯著延長（49.4 個月 vs 24.0 個月），其總生存也獲益更多（HR 0.657，95% CI= 0.495-0.871，p=0.003）。兩組的術后并發(fā)癥、圍術期死亡率未見明顯差異。此研究初步確立了新輔助放化療在局部晚期食管腺癌中的首要地位；但由于食管鱗癌入組病例僅占 23%，統(tǒng)計效能較低。
我國食管癌 90% 以上為鱗癌， 2007 年國內開展了一項 III 期隨機對照臨床研究 [30] 對比新輔助放化療和單純手術在局部晚期食管鱗癌患者中的療效。初步數(shù)據(jù)顯示新輔助放化療可顯著提高 R0 切除率（96.0% vs 85.5%，p=0.015），且其 pCR 率可達 29.6%；兩組的 1 年、2 年生存率暫無明顯差異（85.6% vs 79.1%，75.5% vs 66.1%，p=0.207），兩組的 1 年、2 年無瘤生存率亦無統(tǒng)計學差異（86.6% vs 70.9%，83.2% vs 61.8%，p=0.075）。
安全性方面，新輔助放化療引起的毒性反應較多，但均可耐受；兩組術后并發(fā)癥的發(fā)生率相似，且均未出現(xiàn)圍術期死亡。然而，Brendon Matthew 等在 2014 年 ASCO（Abstract 4071）上報道了一項對比新輔助放化療和新輔助化療療效的研究，結果顯示盡管新輔助放化療組的 pCR 率顯著高于新輔助化療組（30% vs 6%，p<0.01），但二者的 3 年無病生存率（33% vs 39%，p=0.84）、3 年總生存率（54% vs 52%，p=0.36）未見統(tǒng)計學差異，且新輔助放化療組的手術并發(fā)癥發(fā)生率、圍術期死亡率較高。
7、直腸癌
新輔助治療已成為局部晚期直腸癌的標準治療模式，但具體的治療方案、療效評估及術后治療方案仍未有定論。2014 年 ASCO 報道了兩項聯(lián)用與不聯(lián)用奧沙利鉑對局部晚期直腸癌（LARC）的療效。Claus Rodel 等報道的 CAO/ARO/AIO-04 研究，對照組行術前放療聯(lián)合 5-FU 增敏并術后 4 周期 5-FU，試驗組在術前、術后加用奧沙利鉑。結果顯示兩組的毒性、手術并發(fā)癥、保肛率等無明顯差異，試驗組的 pCR 率顯著高于對照組（17% vs 13%），3 年 DFS 率有顯著差異（75.9% vs 71.2%，p=0.03），但兩組的 OS 未見顯著差異。
另一項研究 Hans-Joachim 等在 ASCO（Abstract 3501）報道了奧沙利鉑在以卡培他濱為基礎的化療方案中的作用。研究入組 LARC 患者，對照組接受 5 周的術前放化療及術后 6 周期的化療，試驗組在對照組基礎上加用術前、術后奧沙利鉑。結果顯示，試驗組的毒性反應增加，兩組的保肛率和 pCR 率無明顯差異，且 3 年 DFS（73.9% vs 74.5%）及 OS 未見統(tǒng)計學差異；但試驗結果仍需待入組完成后的數(shù)據(jù)進一步解讀。
以上兩項研究的長期隨訪數(shù)據(jù)似乎說明了奧沙利鉑能夠降低患者局部復發(fā)風險，但是得益于新輔助還是輔助化療應用尚未知。隨著直腸癌分子生物指標的研究進展，貝伐珠單抗因能改善腫瘤內部核心乏氧區(qū)的血供而使之轉化為相對富氧區(qū)、從而增加了放療的敏感性，故在 LARC 新輔助治療中的應用成為研究熱點。Sadahhiro 等 [31] 報道的一項單臂臨床試驗提示，貝伐珠單抗可以提高 pCR 率（19.2%），且 71.2% 的患者達到病理降期；術后并發(fā)癥發(fā)生率達 28.8%，未能明顯提高腫瘤應答率。貝伐珠單抗的臨床應用仍需要大樣本的隨機對照臨床試驗提供高級別證據(jù)。
對于接受新輔助放化療的 LARC 患者，如何根據(jù)療效決定術后輔助治療并預測預后呢？Jean Francois 等 [32] 研究認為，新輔助化療敏感的患者，其對后續(xù)治療的應答率較高、生存獲益也好。故需根據(jù)新輔助治療后腫瘤退縮程度來制定術后輔助化療方案。
總 結
通過以上分別概述不同癌腫在各自領域的臨床研究最新進展，我們可以將新輔助化療的治療模式做以下歸納。
1、理論依據(jù)
首先，新輔助治療可以降低腫瘤負荷、腫瘤降期，減輕腫瘤壓迫的相關癥狀，改善器官功能的實現(xiàn)。同時提高 R0 切除率，實現(xiàn)外科切除的兩個最大限度，即最大限度切除腫瘤、最大限度保留正常組織和器官功能。
其次，新輔助化療可以盡早消滅亞臨床潛在的遠處微轉移灶或隱匿于淋巴結中的腫瘤細胞，降低術后遠處轉移的發(fā)生率。同時也能夠觀察是否存在遺漏的遠處轉移灶、以使患者避免無意義的手術創(chuàng)傷 [33]。
第三，新輔助治療時間點的特殊性使癌旁正常組織和腫瘤的脈管結構在局部治療前仍然完整，有利于保持靶病灶局部較高的藥物濃度。
第四，放化療的聯(lián)合增敏作用有利于在術前檢驗腫瘤的生物學行為，及時調整化療方案（“療效引導治療策略”），是良好的“體內藥物敏感試驗”。
最后，患者的依從性和對藥物的耐受性較好。
2、適宜人群
并非所有的患者均能夠從新輔助化療受益。已有大量臨床試驗資料證明，早期患者接受單純手術治療已經能夠獲得較長的無病生存和總生存。部分患者在新輔助化療過程中出現(xiàn)疾病進展，最終導致錯失手術機會。故需嚴格篩選新輔助化療的適宜人群。
TNM 分期中的局部晚期腫瘤。準確分期需要借助多種檢查手段。如胃癌易于發(fā)生腹腔內播散，因常規(guī)影像學檢查手段較難發(fā)現(xiàn)，PET-CT 因胃癌對 FDG 的攝取率較低而應用價值受限 [34-36]；腹腔鏡由于可以發(fā)現(xiàn)腹腔轉移灶和腹膜、網膜的微轉移灶而逐漸受到重視 [37]。
對于臨床需要根治性器官全切的腫瘤，新輔助化療提高器官保留率。對于臨床不可切除的腫瘤，新輔助化療可減小后續(xù)放療劑量和照射野，降低治療相關毒性。但對于“可切除”、“不可切除”并沒有明確、統(tǒng)一的標準和定義。故一些學科在探索新輔助治療適應癥的過程中開始通過綜合評估、量化腫瘤復發(fā)的高危因素，根據(jù)制定的風險分級從而進行分層治療。
如直腸癌新輔助治療過程中主要根據(jù)術前 MRI 評估，除了關注 T、N 分期之外，增加了距肛距離、直腸系膜筋膜和腸壁外脈管侵犯情況等指標，分為極低危組、低危組、中危組、高危組，新輔助治療在不同分組中的地位有所不同 [38]。更加精確而標準化的篩選條件不僅能夠最大程度富集獲益人群，也能夠消除不同治療中心的選擇偏倚，為開展臨床試驗提供條件。
3、新輔助治療方案
根據(jù)腫瘤生物學特性的不同和目前已知有效的治療方案的不同，可以將不同部位的腫瘤大致分為以下兩類，根據(jù)新輔助化療的目的不同而考慮不同的側重點。
第一類是以化療為主要治療模式的腫瘤，其關注點在于化療藥物的種類、劑量、療程、給藥途徑和間隔，單藥或聯(lián)合化療、是否需要聯(lián)合靶向藥物、是否需要聯(lián)合放療。考慮一些化療藥物是劑量強度顯著相關性，根據(jù)其代謝特點合理選擇化療藥物的給藥途徑、間隔、劑量等。在聯(lián)合化療藥物、增強療效的同時，注意避免毒性作用機制相同或相似的藥物，以減少毒性的疊加甚至是協(xié)同增加。
第二類是以放療為主要治療模式的腫瘤，其關注點在于聯(lián)合化療減少放療劑量和放射野、早期篩選對放療敏感的病人并預測放療效果和預后。
4、術前療效評估
新輔助化療完成后，應該如何判斷腫瘤對其敏感性？目前使用較多的指標是否能夠真正代表腫瘤敏感性，以及如何根據(jù)腫瘤敏感性預測預后，尚無定論。
4.1、病理緩解率
病理緩解率，尤其是 pCR，是目前應用最廣泛的評價指標；那么如何考慮 pCR 的空間意義（即 TNR）和時間維度（評價節(jié)點）？
pCR 一般是指所有靶病灶和非靶病灶均消失、全部病理淋巴結直徑小于 10mm 且未出現(xiàn)新發(fā)病灶。腫瘤細胞壞死率大于 90% 可認為 pCR，而腫瘤退縮程度的分級，主要是參考胃癌的 Becker 標準和 PRSC（多因素組織病理預后評分）[24, 25, 50]。較多研究表明新輔助化療后達到 pCR 的患者有 DFS 延長趨勢，且預后較好；也有一些研究發(fā)現(xiàn)即便 pCR 率高、DFS 延長，但是 OS 并無明顯獲益。不同的治療模式下、不同時間段、不同的部位，腫瘤的微環(huán)境及其導致的生物學行為也可能不盡相同。故 pCR 存在的意義主要是能夠盡早篩選出對化療敏感的腫瘤繼續(xù)原方案治療，而對于早期未能達到 pCR 的患者需要盡早考慮手術或更換化療方案。
雖然病理學評估可以作為新輔助化療療效最可靠和直接依據(jù)，也能預示良好的生存，但是因其有滯后性，研究者需要選擇合適的時機進行 pCR 的評估。一般研究者以術前化療 2~3 個周期后進行第一次評估，也有研究在 1 個周期化療后評估 pCR 率，在盡早獲得腫瘤敏感性信息的同時，患者僅暴露于較低劑量的化療，對后續(xù)治療不會產生太大的影響。
在不同腫瘤的研究中，pCR 所提示的信息也有一定的差別。一些研究的結果顯示 [51]，新輔助化療患者的預后似乎只與病理學完全緩解有關，而與其他病理學評效分級不存在等級相關的關系。若腫瘤未達到 pCR，對于化療有抵抗力的腫瘤細胞未被識別又未被手術切除的話，這將成為疾病進展和復發(fā)的源頭。但在非小細胞肺癌中的研究發(fā)現(xiàn) [23]，pCR 程度與總體生存密切相關，不同分級的病理緩解率，其總體生存的獲益也有程度上的差別。
其次，原發(fā)灶的病理學腫瘤退縮可能并非獨立預后因素，而可疑轉移的淋巴結狀態(tài)對 OS 而言，是獨立預后因素 [52-54]；轉移淋巴結中的反應，如腫瘤細胞壞死，泡沫樣組織細胞浸潤及纖維化等類似腫瘤原發(fā)灶的退縮改變等，可能更能代表新輔助化療藥物對于隱匿腫瘤細胞的潛在殺傷作用，從而減少術后的復發(fā)幾率。此外，新輔助化療更易出現(xiàn)遠處轉移 [55]，尤其是腦轉移，可能主要是化療藥物不能通過血腦屏障，或非 pCR 患者更傾向于在血液循環(huán)中存在持續(xù)性微小轉移，而其遠處轉移的能力相對較弱、不會以腦轉移為首發(fā)灶。尚需更多研究探討不同腫瘤的內在規(guī)律和各自不同的敏感性生物學指標。
4.2、多個 MRI 參數(shù)的綜合評估
由于一些腫瘤的新輔助治療尚無明確標記物的生物靶標指導下的治療，故對其療效的評估主要是依賴于對腫瘤負荷、新輔助治療指征等臨床參數(shù)的再細化。比如在直腸癌療效的評估中多用 DWI 聯(lián)合常規(guī) MRI [56]，高分辨成像序列的應用以判斷磁共振的腫瘤退縮程度和環(huán)切緣 [57] 等，不僅能夠早期預測療效、降低局部復發(fā)率，還能得到和 pCR 結果較高的準確率和符合率。
4.3、PET-CT
PET 檢測腫瘤對化療的敏感性，主要是以優(yōu)化過程中的化療方案來提高療效。一般認為對 FDG 攝取的變化 SUV 下降 35% 可認為腫瘤早期代謝攝取緩解，可較好地預測 pCR 和顯微鏡腺癌微病灶殘留的有效性。由于缺乏有效的生物靶點，直腸癌的療效評估主要依靠影像學資料，一些學者根據(jù) PET 的各項評估指標建立了 pCR 模型 [58]，或者根據(jù) PET 提示的腫瘤代謝體積（MV）、總病變糖酵解（TLG）[59] 等，可以作為療效預測指標，也可指導下一步的后續(xù)治療。但評價時間的節(jié)點仍存在過早或延遲的問題。
綜上所述，腫瘤的不同生物學特性以及不同學科之間關于基礎研究發(fā)現(xiàn)、臨床試驗開展的不同步，可以通過跨學科領域的溝通交流相互學習、借鑒，促進本學科腫瘤研究的進展。
參考文獻詳見原文下載。
表格 1. 新輔助化療在不同癌種中的意義（對比單純手術）
癌種
新輔助化療模式
器官保留
局控獲益
DFS獲益
生存獲益
優(yōu)化方向
頭頸部鱗癌
同期放化療
是（5y：83.6%）
是（9.5%）
是（2.5%）
是（6.5%）
聯(lián)合靶向藥物（如西妥昔單抗）放療增敏，降低同期放化療的遠期毒性
骨肉瘤
局部晚期骨肉瘤，標準術后化療，不推薦單純手術治療
乳腺癌
對于局部晚期乳腺癌，標準術后放療/化療/放化療，不推薦單純手術治療
非小細胞肺癌
化療
是
是（HR=0.88）
是（HR=0.85）
是（HR=0.87）
新輔助靶向化療（EGFR-TKI）及耐藥后的后續(xù)治療
胃癌
化療
否
否
是（HR=0.84）
是（HR=0.81）
術前放化療療效；聯(lián)合靶向藥物治療
食管癌
放化療
否
否
是
是（HR=0.78）
放射野和放射劑量的設計；基于病理分型的化療方案
直腸癌
對于局部晚期直腸癌，術后輔助化療或或放療放化療，不推薦單純手術治療
注：黑體字指 p<0.05，有統(tǒng)計學差異。
表格 2. 新輔助化療在不同癌種中的意義（對比輔助化療）
癌種
新輔助化療模式
器官保留
局控獲益
DFS獲益
生存獲益
優(yōu)化方向
頭頸部鱗癌
不能從單純輔助治療中獲益
骨肉瘤
化療
是
否
否
否
乳腺癌
化療
是
否（HR= 1.21）
否（HR=0.87）
否（HR=0.88）
化療方案的優(yōu)化；基于分子分型，聯(lián)合靶向藥物和/或內分泌治療
非小細胞肺癌
目前證據(jù)表明新輔助化療和輔助化療療效接近，期待CSLC 0501結果
胃癌
尚無強烈證據(jù)證明新輔助化療優(yōu)于輔助化療
食管癌
不能從單純輔助化療或放療中獲益
直腸癌
放化療
是
是
否
否
生物標記物引導的靶向治療
注：黑體字指 p<0.05，有統(tǒng)計學差異。
表格 3. 不同癌種的新輔助化療療效評估指標
癌種
指標有效水平
分級系統(tǒng)
發(fā)生率
DFS獲益
OS獲益
是否存在治療前預測該指標的指標
頭頸部鱗癌
器官（功能）保留為主
骨肉瘤
TNR>90%
Huvos系統(tǒng)
36%
否（HR=0.98）
否（HR=0.94）
否
乳腺癌
pCR（乳腺和腋窩均未找到浸潤和導管內癌殘留）
---
因不同分子分型和化療方案而不同；
TNBC、HER2+較高
是（HER2-、HER2+、TNBC）
---
是
TIL；EGFR表達
非小細胞肺癌
pCR（病灶最大截面殘癌細胞0-10%）
---
小樣本研究（4%-54%）
---
是（3y-OS：100%）
否
胃癌
腫瘤壞死程度（殘留未受損癌細胞0-50%）
BECKER分級
小樣本研究（36%）
---
是（5y-OS：27%）
是
SUV下降值
食管癌
pCR（殘癌細胞0-10%）
---
小樣本研究（29%-30%）
否
否
否
直腸癌
pCR（殘癌細胞0-10%）
---
小樣本研究（17%-38%）
是
否
是
MRI多項參數(shù)聯(lián)合DWI
注：黑體字指 p<0.05，有統(tǒng)計學差異。
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