1984 年，warren 和 Marshall 成功培養(yǎng)分離出幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，Hp），標(biāo)志著 Hp 研究時(shí)代的開(kāi)啟。10 年后，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究所將 Hp 定義為 I 類致癌因子，并在 2009 年再次確認(rèn)該分級(jí)，Hp 感染與胃癌密切相關(guān)得到全世界普遍認(rèn)可。30 年后的今天，隨著流行病學(xué)調(diào)查、基礎(chǔ)致癌機(jī)制研究、臨床觀察和干預(yù)性研究結(jié)果的不斷充實(shí)，兩者之間的關(guān)系得到進(jìn)一步闡明。目前認(rèn)為胃癌的發(fā)生涉及多環(huán)節(jié)、多階段，Hp 感染是最重要的致病因素，發(fā)揮了核心作用，但僅為必要條件，而非充分條件。Hp 感染和胃癌在我國(guó)依然是非常重要的衛(wèi)生健康問(wèn)題，尚有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步研究澄清。
一、流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果
多數(shù)調(diào)查結(jié)果顯示，Hp 感染率和胃癌發(fā)病率在很多地區(qū)存在正相關(guān)關(guān)系。一項(xiàng)包含 12 個(gè)前瞻性、巢式病例對(duì)照研究（1228 例胃癌患者）的薈萃分析結(jié)果顯示，Hp 感染對(duì)非賁門胃癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為 5.9(95%CI3.4-10.3)。Hsu 等通過(guò)一項(xiàng)大樣本、前瞻性隊(duì)列研究（中位隨訪期 6.3 年）發(fā)現(xiàn)，618 例 Hp 感染患者中 7 例 (1.1％) 發(fā)生胃癌，而在 607 例非 Hp 感染患者中均未發(fā)生胃癌。匯總流行病學(xué)結(jié)果后估計(jì)，如果沒(méi)有 Hp 感染，75% 的胃癌將不會(huì)發(fā)生。
二、致癌機(jī)制研究
Hp 感染導(dǎo)致胃癌發(fā)生需要細(xì)菌特異性毒力因素、具有基因多態(tài)性的宿主免疫反應(yīng)、環(huán)境飲食因素的綜合協(xié)同作用。其中，Hp 感染繼發(fā)的慢性炎癥反應(yīng)是胃癌產(chǎn)生和發(fā)展的核心步驟（圖 1）。
Hp 感染通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致慢性炎癥的產(chǎn)生，多種炎癥相關(guān)分子（包括 IL-l、IL-6、IL-8、TNFα等）的表達(dá)增加，既在胃黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)，也能夠?qū)⒀h(huán)中的免疫細(xì)胞征募到感染部位。主要機(jī)制包括：(l)誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生：肽聚糖和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白 (CagA) 通過(guò) T4SS 通道進(jìn)入胃黏膜上皮細(xì)胞后，刺激 Nodl 受體，激活 NF-KB 和 AP-1，誘導(dǎo) IL-8 的產(chǎn)生。
外膜黏附蛋白 OipA 和 BabA 在誘導(dǎo) IL-6、IL-8 和 IL-11 的上調(diào)表達(dá)中也起到了重要的作用。空泡毒素相關(guān)蛋白 (VacA) 激活免疫抑制性 T 淋巴細(xì)胞，使得 Hp 感染能夠持續(xù)存在。(2)刺激生長(zhǎng)因子 [粒細(xì)胞一巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) 等]、免疫調(diào)節(jié)因子 [環(huán)氧化酶(COX-2) 等]和氧化應(yīng)激產(chǎn)物 [活性氧簇／活性氮簇(ROS/RNS)] 的產(chǎn)生：脂多糖 (LPs) 能夠激活 AP-1，誘導(dǎo) COX-2 和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (iNOS) 的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生前列腺索 E2 和一氧化氮。
VaeA 可以誘導(dǎo) ROS 的產(chǎn)生和上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體 DNA 的突變。HP_NAP 能夠穿透上皮層，進(jìn)入黏膜固有層，吸引白細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激爆發(fā)反應(yīng)，釋放 ROS 和趨化因子（比如 CXCI8、CCL3 和 CCL4）。(3)T 淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)：Hp 感染能夠誘導(dǎo)以 Thl 為主、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Treg) 和 Th17 混合類型的 T 淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，有利于感染的慢性化過(guò)程。
上述環(huán)節(jié)共同創(chuàng)建了一個(gè)持續(xù)的慢性炎癥環(huán)境，產(chǎn)生一系列損傷性變化，主要通過(guò)激活 ROS 的產(chǎn)生、上調(diào) DNA 突變酶 AID 的轉(zhuǎn)錄、誘導(dǎo) DNMTs 錯(cuò)誤定位等，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)基因突變、染色體錯(cuò)配、異常 DNA 甲基化，從而誘發(fā)癌基因激活、抑癌基因失活、DNA 修復(fù)失調(diào)、染色體不穩(wěn)定等，有利于胃癌的產(chǎn)生和發(fā)展。
在上述 Hp 感染導(dǎo)致的炎癥免疫反應(yīng)過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄因子 NF-KB 是一個(gè)核心環(huán)節(jié)，能夠調(diào)節(jié)多個(gè)與胃癌形成和發(fā)展有關(guān)的過(guò)程，包括細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移等。NF-KB 能被多種致炎刺激因素通過(guò)經(jīng)典或非經(jīng)典途徑所激活。在經(jīng)典途徑中，各種配體與受體的結(jié)合激活 IKK 復(fù)合體，導(dǎo)致 IkB 抑制物的降解，促使原型 NF-KB 異二聚體 p50 和 ReIA/p65 的核位移，激活與炎癥、細(xì)胞生長(zhǎng)、存活等有關(guān)的基因。
在非經(jīng)典途徑中，來(lái)自受體的信號(hào)激活 NIK 和 IKK，將 pl00 轉(zhuǎn)化為 p52，并與 ReIB 配對(duì)成活性復(fù)合物，激活淋巴樣器官形成、B 細(xì)胞存活及成熟、骨代謝相關(guān)的靶基因。而 Hp 感染對(duì) NF-KB 的激活與上述兩條通路均有密切關(guān)系，形成細(xì)胞類型特異性模式。在胃黏膜上皮細(xì)胞巾，Hp 感染通過(guò)經(jīng)典途徑激活 NF-KB；而在免疫細(xì)胞中（比如 B 淋巴細(xì)胞），Hp 激活 NF-KB 與兩條途徑均有關(guān)。目前的研究認(rèn)為主要的激活因素是 LPS、肽聚糖和 CagA。
在黏膜相關(guān)淋巴組織 (MALT) 淋巴瘤的發(fā)生中，已明確存在啟動(dòng)和維持兩個(gè)不同的階段，啟動(dòng)階段是 Hp 感染抗原／依賴的免疫炎癥反應(yīng)所激發(fā)，而在后期由于發(fā)生了染色體移位突變．即使根除 Hp 感染也無(wú)法使病變消退。胃癌的產(chǎn)生可能也存在這樣兩個(gè)階段。
啟動(dòng)階段是 Hp 感染依賴的，主要通過(guò)毒力因素誘發(fā)炎癥反應(yīng)所致，而在維持階段由于基因水平或者表達(dá)水平出現(xiàn)異常改變，即使 Hp 感染已被根除，致癌過(guò)程仍然繼續(xù)進(jìn)展，這也就解釋了為什么臨床研究發(fā)現(xiàn)在胃癌癌前病變出現(xiàn)后，即使 Hp 感染根除成功，也無(wú)法明顯預(yù)防胃癌的發(fā)生，但其中的發(fā)生機(jī)制和獨(dú)特的分子事件尚不明確。
近年來(lái)，Hp 感染、干細(xì)胞和胃癌之間的關(guān)系研究引起了廣泛關(guān)注。Houghton 等證實(shí)胃癌組織中存在骨髓源性細(xì)胞 (BMDCs)。在貓胃螺桿菌慢性感染的小鼠中發(fā)現(xiàn)，第 20 周時(shí) BMDCs 歸巢至胃黏膜并再增殖，期間泌酸腺逐漸減少，腸化細(xì)胞出現(xiàn)，這種異常的組織環(huán)境導(dǎo)致細(xì)胞迅速增殖，最終發(fā)生異型增生和癌。
推測(cè)可能是由于螺桿菌感染引起的慢性損傷和炎癥誘發(fā)細(xì)胞過(guò)度凋亡，導(dǎo)致胃體腺峽部的外周組織干細(xì)胞減少或消失，吸引 BMDCs 歸巢至此。在反復(fù)損傷和修復(fù)過(guò)程中導(dǎo)致過(guò)度增殖、有絲分裂錯(cuò)誤率增加，進(jìn)展至腺癌。其具體機(jī)制有待于進(jìn)一步闡明，但這一觀點(diǎn)極大地改變了我們對(duì)胃癌發(fā)生的理解。
三、臨床相關(guān)研究
腸型胃癌是最主要的胃癌類型，根據(jù) Correa 和 Piazuelo 的理論假說(shuō)，腸型胃癌的發(fā)生和發(fā)展遵循以下步驟和階段：正常胃黏膜_→非萎縮性胃炎→多灶萎縮性胃炎不伴腸化生→完全型腸化生→不完全型腸化生→低度異型增生→高度異型增生→胃癌。Hp 感染能夠引起胃黏膜內(nèi)急慢性炎性細(xì)胞的長(zhǎng)期浸潤(rùn)，導(dǎo)致正常腺體的破壞和消失，繼而萎縮、腸化、異型增生，因此被認(rèn)為是腸型胃癌的主要觸發(fā)因素。
已有一些相關(guān)臨床研究探討了 Hp 根除治療是否能夠降低胃癌或癌前病變的發(fā)生率，多數(shù)研究結(jié)果支持 Hp 根除治療是有益的。Zhou 在山東牟平的一項(xiàng)人群干預(yù)研究中，隨訪 10 年時(shí)共發(fā)生胃癌 9 例，其巾安慰劑組（7 例）高于 Hp 根除治療組（2 例），差異雖未達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但已顯示出根除治療組胃癌的發(fā)生率有下降趨勢(shì)。
對(duì)于胃黏膜萎縮病變，隨訪 1O 年后 Hp 根除治療組胃體部萎縮明顯少于對(duì)照組 (P=0.002)，即根除 Hp 可以延緩胃體部萎縮的進(jìn)展，間接提示根除 Hp 對(duì)于降低胃癌的發(fā)生有作用。Wong 等在胃癌高發(fā)區(qū)隨訪 7.5 年，發(fā)現(xiàn)在接受 Hp 根除治療和安慰劑治療者中，胃癌的發(fā)病率是相似的，但在無(wú)癌前病變的 Hp 感染者中，根除 Hp 能夠明顯降低胃癌的發(fā)生 (P=0.02)。
a 等報(bào)道了一項(xiàng)納入 2258 例 Hp 感染患者的隨機(jī)對(duì)照研究，分為 Hp 根除組、大蒜治療組、維生素治療和對(duì)照組，隨訪 15 年后發(fā)現(xiàn) Hp 根除組有 34 例發(fā)生胃癌，而對(duì)照組有 52 例發(fā)生胃癌 (OR=0.61，95%CI0.38-0.96)。
Fuccio 等通過(guò)一項(xiàng)包含 7 個(gè)臨床研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，3388 例 Hp 根除患者中有 37 例 (1.1%) 發(fā)生胃癌，而未根除 HP 的 3307 例患者中有 56 例 (1.7％) 發(fā)生胃癌，相對(duì)危險(xiǎn)度為 0.65（95%C/0.43-0.98）。
更多的臨床研究有助于進(jìn)一步確定根除 Hp 與預(yù)防胃癌和癌前病變的關(guān)系?，F(xiàn)有數(shù)個(gè)登記在冊(cè)或正在進(jìn)行的相關(guān)臨床試驗(yàn)：3 個(gè)在中國(guó)大陸（ChiCTR-TRC-10000979、NCT00498134、NCT01133951）、1 個(gè)在中國(guó)臺(tái)灣（NCT00155389）、1 個(gè)在英國(guó) (SRCTN71557037)。
眾多的研究顯示，Hp 感染與胃癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，MaastrichtⅣ共識(shí)意見(jiàn)中也指出，Hp 感染是胃癌發(fā)生最重要的危險(xiǎn)因素，根除 Hp 可以阻斷炎癥反應(yīng)，并延緩或阻斷萎縮的進(jìn)展，甚至可逆轉(zhuǎn)部分萎縮的病例，尤其是對(duì)于無(wú)癌前病變的患者，可降低胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。因此, 根除 Hp 是降低胃癌發(fā)生的重要措施。
但尚有許多未知領(lǐng)域有待進(jìn)一步探索，比如 Hp 感染致癌的分子機(jī)制尚未完全闡明，進(jìn)一步的研究將有助于開(kāi)展靶向治療、分子篩查診斷等。目前尚沒(méi)有研究將細(xì)菌毒力因素、宿主免疫反應(yīng)、環(huán)境因素等多種信息結(jié)合起來(lái)，建立一種綜合性篩查模式，從而有效地篩選出高危人群進(jìn)行定期隨訪和干預(yù)。迄今，還沒(méi)有一個(gè)國(guó)家實(shí)施了普遍的 Hp 檢測(cè)和根除計(jì)劃來(lái)初級(jí)預(yù)防胃癌的發(fā)生，該策略是否可行的確需要更多的研究來(lái)權(quán)衡利弊。
編輯： journal002
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