根據(jù)歐盟的相關(guān)指南要求，遺傳病的報告需要有明確的陰性和陽性的結(jié)論。
陽性報告會在結(jié)論處以醒目的方式提示這是陽性結(jié)果，并且會列上致病突變。陽性報告意味著致病突變可以同時滿足生物、遺傳和臨床三要素的支持，而且這個結(jié)果可以用于遺傳咨詢的指導(dǎo)。
陰性報告的形式，一般會在結(jié)論中直接說是“陰性”。但是后面會附上一些致病證據(jù)不夠充分，但不排除致病可能的變異及解釋，供醫(yī)生參考，或許這里面潛藏著致病突變。
醫(yī)生建議做遺傳病基因檢測，一般都期待陽性結(jié)果，不太愿意看到陰性結(jié)果。但其實陰性結(jié)果是必然存在的一種可能性。
陰性報告的幾種可能的原因。
真正陰性：
1) 患者并非遺傳病。
這是一種客觀存在的可能性，但一般不能確定，只能說不排除這種可能，因為僅憑基因的陰性結(jié)果并不足以排除遺傳病。
對于大多數(shù)疾病，遺傳只是部分致病原因，期待100%的基因檢測陽性率是不現(xiàn)實的，也是不正確的。
2) 患者是遺傳病，但并非人類已定位基因的遺傳病。
這屬于人類認識的局限性。目前人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過7千種孟德爾遺傳病，但已定位基因的只有四千多種，還有很多疾病并未明確致病基因。這種情況往往意味著科研發(fā)現(xiàn)，有可能會發(fā)現(xiàn)新的致病基因。在科研思路上，一般可以借助家系共分離原則在未報道疾病中篩選可疑的基因。不過僅憑一個家系就找到新致病基因還是比較難，更有效的辦法是積累樣本，形成某種疾病的數(shù)據(jù)庫，在眾多患者數(shù)據(jù)中尋找基因突變的共性。
假陰性：
3) 檢測范圍局限性：
A. 檢測范圍不全：比如小包（Panel）漏檢概率就很高，中包（涵蓋已知四千種病的臨床外顯子組）也可能打包不全——因為每年都會新發(fā)現(xiàn)約二百種疾病。全外顯子相對全面一些。
B. 漏檢了某種變異形式：漏檢了CNV、中型缺失重復(fù)以及動態(tài)突變等，是二代測序的捕獲測序所不能檢測到的。對于表型復(fù)雜或基因異質(zhì)性突出的疾病，對點突變和CNV的檢測應(yīng)同等重視。對于中型缺失比較常見的某些疾?。ㄈ鏒MD、SMA、α地中海貧血、腎上腺皮質(zhì)增生癥等），應(yīng)加測相關(guān)MLPA檢測。對于脊髓小腦共濟失調(diào)、肯尼迪病、亨廷頓病等涉及動態(tài)突變的，應(yīng)加測動態(tài)突變項目。
C. 漏檢了某種致病機制：比如漏檢了mtDNA等。對于不能排除線粒體病可能的，建議加測mtDNA高敏感測序分析。
D. 突變在非編碼區(qū)（外顯子測序技術(shù)局限性）：一般的捕獲測序只覆蓋編碼區(qū)序列，非編碼區(qū)的致病突變無法檢測到。全基因組測序可以檢測到非編碼區(qū)，但價格昂貴，而且解讀更加困難。
對于這種情況可以調(diào)整檢測策略，增加特定的檢測項目，以彌補檢測范圍的缺漏。
4) 二代測序技術(shù)局限性：
E. 編碼區(qū)沒覆蓋全（捕獲測序技術(shù)局限性）：即便對于目標序列的編碼區(qū)，外顯子捕獲測序無法做到100%覆蓋，如果有臨床懷疑的基因?qū)е铝嘶颊叩谋硇?，可以?lián)系實驗室做進一步檢測分析。
F. 編碼區(qū)覆蓋全了，但沒檢測到：即便覆蓋全了，但測序深度極低，比如變異位置總深度不到3X，有可能變異的DNA片段沒能捕獲下來，或者捕獲下來但因為量太少沒能進入測序文庫。
G. 檢測到了，但數(shù)據(jù)質(zhì)量不佳被過濾掉：如果總深度或突變深度只有1X，很有可能在數(shù)據(jù)分析階段被過濾掉。
對這種情況，可以嘗試其他檢測技術(shù)平臺，比如DNA編碼區(qū)無法覆蓋的，可以考慮mRNA檢測；特定區(qū)域用二代測序覆蓋不好的，臨床上又強烈懷疑這種疾病的，可以考慮用一代測序補測。
5) 檢測出來了，但沒分析出來：
H. 臨床特征收集與標準化不到位：臨床特征分析是三要素之一，不可或缺，其前提是臨床特征收集與標準化必須詳實準確。否則僅憑生物、遺傳兩個要素分析，真正的致病突變很有可能綜合評級不夠優(yōu)先，而被湮沒在海量變異中。
I. 患者單人項目局限性：僅對患者單人進行檢測，無法充分分析每一個變異是否符合遺傳學(xué)共分離原則，從而鑒定其是否致病，故有可能在分析過程中對潛在的致病突變有所遺漏。
J. 其他數(shù)據(jù)分析因素
需要反復(fù)強調(diào)，臨床特征的收集和標準化非常重要，家系(Trios)檢測策略非常重要。
由于存在諸多假陰性的可能性，因此基因檢測的陰性結(jié)果一般不能用于排除遺傳病，除非對于某種遺傳病有著確定的分子流行病學(xué)的結(jié)論——某些熱點突變占據(jù)幾乎全部患者的情況，但即便是這種情況一般也不能百分百排除。
總之，對于陰性結(jié)果，首先要審視是否存在排除遺傳病的可能，如果不能排除遺傳?。ū热缁颊哂忻鞔_的家族病史），則可以審視檢測策略是否有進一步彌補檢測范圍缺漏的空間，是否運用了家系Trios策略，并且審視數(shù)據(jù)質(zhì)量是否合格。如果檢測范圍已經(jīng)考慮得很周全了，也用了家系策略，數(shù)據(jù)質(zhì)量沒問題，但結(jié)果還是陰性的話，那么就可以告訴患者，這已經(jīng)是極致的檢測策略了，陰性結(jié)果說明這種疾病超出了目前基因檢測水平的極限。
