邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。創(chuàng)辦了腫瘤科普公眾號“邱立新醫(yī)生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 影子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。
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各位早！今天邱醫(yī)生想跟大家聊聊TP53。其實早該說說這個基因的，畢竟在癌癥領(lǐng)域TP53突變也是赫赫有名的。那為什么在前面沒有跟大家介紹呢？因為，這個基因雖然突變率不低，但目前針對性治療的藥物并不多，還有很多正處于臨床研究階段。話不多說，接下來進入我們今天的正題，一起來看~
靶點介紹
TP53基因，又稱為p53基因，和前面介紹過的BRCA一樣，都屬于抑癌基因，它也是我們體內(nèi)一個非常重要的抑癌基因。TP53基因是因為編碼一種分子量為53kDa的蛋白質(zhì)“P53蛋白”而得名，這個蛋白的重要作用之一就是通過下游信號通路來調(diào)控細胞的分裂和增殖。正常情況下，保證每個細胞各司其職，大家一起努力維護人體內(nèi)的“生態(tài)平衡”，保證機體的正常運轉(zhuǎn)。
也可以簡單的將TP53基因理解成是癌癥這輛“載滿壞蛋的貨車”的“剎車”。正常情況下，剎車正常工作，這輛“壞蛋”貨車就到不了目的地，癌癥就沒法發(fā)生、發(fā)展；而當(dāng)這輛車的剎車失靈的時候，貨車停不下來，到達了目的地，癌癥就會有機可乘。
TP53基因可根據(jù)其基因變異分為野生型和突變型，突變型的p53抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能上有所缺陷，攜帶突變型的人群會增加腫瘤患病風(fēng)險。
突變情況
相關(guān)數(shù)據(jù)表明，很多癌癥患者的基因檢測報告都提示該患者存在TP53基因突變，比例高達75%。
另外一些研究也證實，TP53變異在多個腫瘤類型里均有發(fā)生，與近一半以上的癌癥發(fā)生有關(guān)，包括子宮癌肉瘤、肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌、宮頸癌等多種癌癥。不過，在各個瘤種中TP53基因的突變頻率不同。
還有部分關(guān)聯(lián)性分析研究表明，存在TP53基因突變的患者，預(yù)后可能更差一些。不過，具體機制如何，尚未有文獻完全理清，僅供參考。
并且，一般抑癌基因的突變是相對而言較為隨機的，TP53也不例外。只要基因的任意一個位置、發(fā)生任意一種形式的突變，都有可能導(dǎo)致該基因功能降低，或者失去正常的功能，進而影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。因此，在藥物研發(fā)方面，相對于一般的“原癌基因”而言，也會更加的困難。
非常遺憾的是，目前尚無FDA獲批的、直接針對TP53的小分子藥物，很多的針對TP53突變的靶向藥物、新型治療方式都正處于臨床試驗當(dāng)中，部分正在研究中的藥物有：
MK-1775（AZD1775）、APR-246（PRIMA-1 MET）、ALT-801、Kevetrin、SGT-53、Alisertib（MLN8237）、AT9283、ENMD-2076 、AMG 900等。
從作用機理來看，總的來說，針對TP53的藥物作用機理主要有以下幾種：
第一：突變P53蛋白功能再激活
如APR-246（PRIMA-1 MET）可以使突變型P53蛋白重新折疊為和野生型P53蛋白相同的構(gòu)象，有效激活下游信號分子。另外PRIMA-1還可誘導(dǎo)HSP90的表達，HSP90和突變型的P53蛋白形成復(fù)合物，具有與野生型P53類似的轉(zhuǎn)錄激活功能。也有研究表明，PRIMA-1還可以增加腫瘤細胞對藥物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是針對TP53基因的點突變，如果是截斷突變就不適合這類藥物。
第二：特異性阻斷MDM2/MDM4與P53的相互作用
人體內(nèi)的P53蛋白活性是被負調(diào)控的，MDM2/MDM4就是這樣的負調(diào)控蛋白，也有藥物研發(fā)的思路是開發(fā)針對MDM2/MDM4的抑制劑，將P53蛋白的功能給釋放出來。臨床研究表明Nutlins-3單獨使用，或與化療聯(lián)用可有較好的臨床效果。類似的藥物還有MI-63、Kevetrin等。
其他的治療措施包含野生型TP53基因?qū)氲幕蛑委煟约袄肨P53基因的突變，進行協(xié)同致死療法。所謂的協(xié)同致死是既然TP53這么重要的基因在腫瘤細胞里失活了，那么就干脆再敲掉一個關(guān)鍵的基因，導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡。這個與卵巢癌的靶向藥物奧拉帕尼思路是一樣的。但是需要明確的是，目前TP53基因突變確實是沒有靶向藥物，即便是臨床藥物，也是針對不同的位點。如APR-246是針對TP53基因的三個熱點突變R273、R175和R248，如果是一個失活突變，或者不是這三個位點，那么使用這種藥物的療效可能會打折扣。
只能說，目前還是有很多的藥物正在加緊研制，仍然是有望攻破這個TP53突變的，只是時間問題。下面是部分藥物已經(jīng)公布的臨床試驗數(shù)據(jù)。（不是太全面，小邱我盡力啦，后續(xù)還會繼續(xù)跟進，及時更新噠）
Wee1抑制劑（AZD1775、MK-1775）
WEE1基因是p53突變的腫瘤細胞存活所必需的，因此利用TP53突變與Wee1抑制劑之間的合成致死作用，可以導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。此前公布的Wee1抑制劑AZD1775聯(lián)合卡鉑治療TP53突變卵巢癌的II期研究結(jié)果喜人，最近公布的AZD1775 聯(lián)合化療的I期臨床試驗也證實，該藥聯(lián)合化療的療效確實不錯。此項研究是一個小樣本量的臨床研究，一共納入了12名患者。試驗的主要目的是評估AZD1775聯(lián)合化療治療邊緣可切除的III-IVB期頭頸部鱗狀細胞癌患者安全性和有效性，最后，入組的患者中共有10名可評價具體療效。這10名患者中有5名觀察到部分響應(yīng)（RECIST v1.1腫瘤響應(yīng)>30%），4名患者維持穩(wěn)定，1名患者在治療進行2周時發(fā)生疾病進展。9名患者中7名患者在聯(lián)合用藥后順利手術(shù)?？傮w來說，AZD1775與順鉑+多西他賽的聯(lián)合治療方案具有良好的耐受性。
P53 蛋白激活劑（APR-246）
Aprea 公布的 APR-246用于卵巢癌 1b/2 期臨床研究，該項試驗研究了 APR-246 與卡鉑及阿霉素合并用藥二線治療高級別嚴(yán)重卵巢癌患者的安全性及有效性。初步數(shù)據(jù)表明，APR-246 可以與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物合并用藥，并且合并用藥方案初步療效數(shù)據(jù)顯示對復(fù)發(fā)性卵巢癌治療有活性。試驗結(jié)束時，依據(jù) RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，研究中所有治療患者的疾病得到穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。此外，14 名可評價患者中有 13 名患者在治療 3 輪后獲得 GCIG CA-125（腫瘤抗原生物標(biāo)志物）響應(yīng)。
最后文末設(shè)置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過的靶向治療和免疫治療的文章。對于靶向治療、免疫治療以及相關(guān)臨床試驗感興趣的朋友可以點進去，查看更加詳細的信息。
