什么是神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)？

神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特有的酶。作為評(píng)價(jià)神經(jīng)細(xì)胞損傷嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后的敏感指標(biāo)，NSE 在各種神經(jīng)損傷中，如腦出血、缺血、缺氧、感染、中毒、營(yíng)養(yǎng)不良等，被廣泛應(yīng)用。同時(shí)NSE 在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中含量較高，故也常常被用于小細(xì)胞肺癌的診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是臨床及實(shí)驗(yàn)中常用的評(píng)價(jià)顱腦損傷嚴(yán)重程度及判斷疾病預(yù)后的敏感指標(biāo)，其在被發(fā)現(xiàn)之時(shí)起就引起廣大科研人員及醫(yī)務(wù)人員的重視，先后測(cè)量出它的分子結(jié)構(gòu)并對(duì)其分類(lèi)，確定了各種亞型，進(jìn)一步測(cè)算出其在不同組織中的分布差異及分布規(guī)律。因NSE在神經(jīng)組織中的高含量，在臨床中被用于各種原因所致的顱腦損傷的病情變化監(jiān)測(cè)及對(duì)患者預(yù)后的整體評(píng)估。同時(shí)因NSE 在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中也有較高的含量，故而也廣泛用于小細(xì)胞肺癌的診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)。

1、概述

1965 年科學(xué)家Moore 首次發(fā)現(xiàn)了一種廣泛分布于顱腦神經(jīng)組織中，而在非神經(jīng)組織中含量甚微的酸性可溶性蛋白，稱(chēng)之為14-3-2 蛋白，即NSE。在接下來(lái)的研究中發(fā)現(xiàn)，NSE 是烯醇化酶基因超家族成員之一，NSE 具有烯醇化酶活性，它可催化α-磷酸甘油裂解生成磷酸烯醇式丙酮酸，是糖有氧氧化及無(wú)氧酵解過(guò)程中重要的產(chǎn)能步驟，對(duì)體內(nèi)糖代謝的順利進(jìn)行和ATP 的產(chǎn)生具有重要意義。烯醇化酶主要由三個(gè)亞基組成，分別是α、β、γ，目前已知其同工酶共有五種，分別為αα、ββ、γγ、αβ 和αγ。α亞基被稱(chēng)為非神經(jīng)系統(tǒng)的烯醇化酶（NNE），因?yàn)棣羴喕饕植荚诟?、腎等組織中；β亞基被稱(chēng)為肌肉特異性的烯醇化酶（MSE），因?yàn)棣聛喕饕植加诠趋兰『托募≈?；而γ亞基主要存在于神?jīng)組織中，其中分為神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特有的γγ、αγ組成的兩種同工酶，因此它們被命名為NSE。

NSE 生物半壽期可能大于20 h，其分子量為78 kD，等電點(diǎn)為pH 4.7，是一種酸性蛋白酶。NSE 基因核苷酸序列全長(zhǎng)2423 bp，共編碼434 個(gè)氨基酸的殘基。γ亞基的三維結(jié)構(gòu)包括大約130 個(gè)氨基酸的N-端區(qū)域，大約300 個(gè)氨基酸組成8 個(gè)α 螺旋-β 折疊的桶狀結(jié)構(gòu)，其中β 折疊結(jié)構(gòu)位于桶狀結(jié)構(gòu)的核心。β 折疊結(jié)構(gòu)是NSE 的活性中心，α 螺旋結(jié)構(gòu)環(huán)繞在筒狀結(jié)構(gòu)周?chē)?。NSE 的活性中心主要由組氨酸-189、精氨酸-371 和賴(lài)氨酸-393 三種堿性氨基酸組成。NSE 的所有抗原決定簇都分布在48～96、188～293、399～433 氨基酸序列區(qū)域，這些抗原決定簇可用于NSE 的檢測(cè)。人類(lèi)的NSE 二聚體復(fù)合物的空間結(jié)構(gòu)是不對(duì)稱(chēng)的，其中一個(gè)亞基中含有一個(gè)硫酸根離子和兩個(gè)鎂離子，其構(gòu)象是閉合的，通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)該亞基可與酶底物或其類(lèi)似物相結(jié)合；而另外一個(gè)亞基沒(méi)有發(fā)現(xiàn)可結(jié)合的任何底物或類(lèi)似物的空間構(gòu)象。這表明不同亞基之間與配體結(jié)合后所表現(xiàn)出的負(fù)協(xié)同效應(yīng)。

NSE 是一種大分子蛋白物質(zhì)，正常周?chē)w液中含量極少，其在腦組織中分布最多最廣，占腦神經(jīng)組織內(nèi)全部可溶性蛋白的1.5%～3.0%，占人腦皮質(zhì)烯醇化酶的40%～65%，大腦灰質(zhì)含有大量神經(jīng)元，因此其N(xiāo)SE 含量較高；而周?chē)窠?jīng)中NSE 的含量只有中樞神經(jīng)系統(tǒng)含量的1%～10%。因此，灰質(zhì)中NSE 最高，其次為脊髓、周?chē)窠?jīng)節(jié)。在垂體、松果體、甲狀腺等具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的組織細(xì)胞中也含有一定量的γ 亞基，其含量為腦神經(jīng)組織的2.0%～3.3%。由此可見(jiàn)，NSE 可作為神經(jīng)損傷的特征性標(biāo)志物。

2、NSE 與腦損傷的關(guān)系

一般正常情況下，血清以及腦脊液中幾乎不含有NSE。近年來(lái)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，顱腦神經(jīng)受損后，部分神經(jīng)元壞死繼而崩解，腦神經(jīng)組織細(xì)胞膜的完整性遭到損壞，迫使神經(jīng)細(xì)胞中NSE 擴(kuò)散入腦脊液和細(xì)胞間隙中；由于損傷所致血腦屏障的破壞，使其完整性遭到破壞或通透性增強(qiáng)，其天然的屏障作用減弱，致使一些蛋白成分透過(guò)血腦屏障釋放入血液及腦脊液中。顱腦損傷后血液及腦脊液中NSE 的含量隨著顱腦損傷的程度越重、死亡崩解的神經(jīng)元細(xì)胞越多、血腦屏障受破壞程度越重而增高的。這種機(jī)制成為腦神經(jīng)元損傷后檢測(cè)NSE 的變化來(lái)評(píng)判神經(jīng)受損程度的理論依據(jù)，并由此認(rèn)為NSE 是評(píng)判顱腦損傷程度和疾病預(yù)后的一項(xiàng)特異性敏感檢測(cè)指標(biāo)。

2.1 NSE 與腦血管疾病

2.1.1 NSE 與出血性腦病

腦出血是臨床常見(jiàn)的腦血管疾病，主要有高血壓性腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、外傷性腦出血、動(dòng)靜脈畸形出血等。其中，高血壓性腦出血主要是由于長(zhǎng)期的高血壓水平致使顱內(nèi)血管脆性增加，各種原因?qū)е禄颊哐獕阂贿^(guò)性增高，血管壓力一過(guò)性增大，致使微血管破裂出血。蛛網(wǎng)膜下腔出血主要是由于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的破裂導(dǎo)致的出血，其出血主要集中在蛛網(wǎng)膜下腔，成因現(xiàn)在并沒(méi)有定論。動(dòng)靜脈畸形所致的出血系患者先天性的血管條件不佳，發(fā)育畸形，極易破裂出血。腦出血后神經(jīng)元細(xì)胞受損，NSE被動(dòng)釋放入血液及腦脊液，患者血液中NSE 水平隨之增高，且血中NSE 水平與患者疾病嚴(yán)重程度具有密切的相關(guān)性。程陽(yáng)等通過(guò)臨床研究得出結(jié)論，腦出血患者血漿NSE 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平呈正相關(guān)，且與患者疾病狀態(tài)具有嚴(yán)密相關(guān)性。通過(guò)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，腦出血患者血清NSE 水平通常在發(fā)病48 h 內(nèi)開(kāi)始顯著升高，3～5 d 時(shí)達(dá)高峰，6～9 d 時(shí)仍高于正常人；腦出血患者的神經(jīng)功能評(píng)分與血清中NSE水平以及其出血量有正相關(guān)性；血清中NSE 水平與腦出血的部位沒(méi)有明顯的相關(guān)性。這說(shuō)明，NSE 與神經(jīng)損傷范圍及程度相關(guān)。

2.1.2 NSE 與缺血性腦病

缺血性腦病是由于供應(yīng)腦組織的大血管和或小血管突然狹窄或堵塞，致使血流供應(yīng)不足甚至中斷，造成腦神經(jīng)元組織缺血缺氧，進(jìn)而造成神經(jīng)組織受損。姜麗娜的隨訪(fǎng)研究表明，腦缺血所致神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度與外周血清中的NSE水平具有密切相關(guān)性，外周血清NSE 水平越高提示腦損傷程度越嚴(yán)重，此類(lèi)高血清NSE 水平的患者預(yù)后情況也越差，以上研究表明血NSE 水平可作為評(píng)價(jià)腦梗死治療效果的一項(xiàng)客觀生化指標(biāo)。有研究同樣證實(shí)了，通過(guò)測(cè)定血清NSE 水平，能反映腦梗死患者病情的嚴(yán)重程度，對(duì)患者病情的評(píng)估及疾病預(yù)后判斷具有重要意義。

2.2 NSE 與腦外傷

顱腦損傷指各種暴力直接的作用，致頭顱受傷，引起的包括頭部軟組織、顱骨以及腦組織的損傷，暴力外傷對(duì)腦神經(jīng)組織的損傷尤其明顯。Meric 等對(duì)80 余例顱腦外傷患者進(jìn)行前瞻性研究，充分分析了患者血清中NSE 濃度與其神經(jīng)功能評(píng)分以及預(yù)后評(píng)估的關(guān)系，得出結(jié)論如下：血清中NSE 濃度截?cái)嘀导s為20.52 ng/mL，特異度為82.1%，靈敏度為87.0%，曲線(xiàn)下面積為0.931。該項(xiàng)研究數(shù)據(jù)分析表明傷后患者神經(jīng)功能評(píng)分與其血清中NSE 的濃度變化成反比。同時(shí)，顱腦手術(shù)所致腦實(shí)質(zhì)的繼發(fā)損害以及手術(shù)打擊、患者應(yīng)激反應(yīng)等因素的存在，使患者血清中NSE 濃度的增加更加明顯。隨著顱腦損傷慢慢恢復(fù)，血清中NSE 濃度水平逐漸下降至正常人水平，因此對(duì)患者測(cè)定血清中NSE 濃度水平的變化有利于臨床醫(yī)生對(duì)患者病情做出更準(zhǔn)確的評(píng)估。趙鵬洲等用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)試法測(cè)定了52 例腦震蕩患者以及30 名健康成人血清NSE 的濃度水平，通過(guò)對(duì)比后發(fā)現(xiàn)腦震蕩患者在傷后24 h 內(nèi)血清NSE 濃度明顯高于健康人，經(jīng)系統(tǒng)正規(guī)治療后血清中NSE 濃度漸漸降低。血清中NSE濃度水平可能是比CT 等影像學(xué)檢查在評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)損傷中更為敏感的檢測(cè)指標(biāo)，血清與腦脊液NSE 濃度水平與腦損傷的程度及預(yù)后有著密切相關(guān)性。Wolf等的研究認(rèn)為，在腦損傷后，用NSE 的檢測(cè)配合其他檢查來(lái)判斷病情更有利?；颊吣X外傷后，第一時(shí)間檢測(cè)血清NSE 濃度水平，且在治療過(guò)程中隨時(shí)監(jiān)測(cè)血清NSE 濃度水平的變化，能夠在一定程度上反映腦損傷的嚴(yán)重程度以及治療效果，同時(shí)可以對(duì)患者的預(yù)后作出快捷的客觀評(píng)價(jià)。

2.3 NSE 與癲癇

癲癇是因腦神經(jīng)元細(xì)胞異常放電而引起的反復(fù)癇性發(fā)作，是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病癥，其詳細(xì)發(fā)病機(jī)制目前尚無(wú)定論。王冰等研究中選擇了35 例癲癇患者（輕度10 例，中度16 例，重度9例，均常規(guī)治療）和35 名健康成人，分別檢測(cè)其血清中NSE 濃度水平，結(jié)果顯示癲癇患者血清中NSE 濃度水平明顯高于健康人，并且重度患者要比中度及輕度患者要高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。由此可見(jiàn)，測(cè)定癲癇患者血清中NSE 的濃度變化不但可了解癲癇患者腦損傷程度，而且它可以作為鑒別癲癇與昏厥的有效指標(biāo)，對(duì)臨床診斷、治療與鑒別癲癇有重要意義。但是，Hamed 等的研究有著不同的結(jié)論，其在對(duì)未治療的癲癇患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，NSE 與病情的相關(guān)性并不大，在兒童癲癇方面有待發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)指標(biāo)。

2.4 NSE 與新生兒

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxie-ischemicencephalopathy，HIE）是指在圍生期窒息而導(dǎo)致新生兒腦組織的缺血缺氧性損害，臨床上會(huì)出現(xiàn)一系列腦損傷的表現(xiàn)，是新生兒期后病殘兒中最常見(jiàn)的病因之一，臨床上HIE 的發(fā)生嚴(yán)重威脅著新生兒的生命。楊俊梅通過(guò)測(cè)定HIE 患兒血清和腦脊液中NSE 水平，分析得出如下結(jié)論：重度的HIE 患兒腦脊液中NSE 升高程度顯著高于血液，這就說(shuō)明了腦脊液中NSE 含量的升高并不是來(lái)自于血液，而是源自神經(jīng)元的破壞，從而說(shuō)明檢測(cè)患者腦脊液中NSE 濃度變化更有利于對(duì)HIE 患兒的腦損傷程度以及預(yù)后做出合理的推斷。因此，血清中NSE 濃度水平與新生兒HIE 密切相關(guān)，反映新生兒HIE的嚴(yán)重程度以及進(jìn)展情況，是新生兒HIE 診治中的有效參考指標(biāo)。張榮貴等研究結(jié)果顯示，血清NSE 濃度值在新生兒病理性黃疸病例中均有較大幅的增高，胎齡越小其數(shù)值升高越明顯。因此測(cè)定新生兒血清中NSE 的水平，可為新生兒病理性黃疸并發(fā)和黃疸的預(yù)防及診治提供一定數(shù)據(jù)依據(jù)。

2.5 NSE 與顱內(nèi)感染性疾病

顱內(nèi)感染可致神經(jīng)組織的嚴(yán)重?fù)p傷。Song 等對(duì)結(jié)核性腦膜炎患者血液及腦脊液中NSE 的含量進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果表明，NSE 可以作為結(jié)核性腦膜炎的一項(xiàng)早期診斷指標(biāo)。占凌輝等同樣對(duì)34 例膿毒癥相關(guān)性腦病患者進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)研究，結(jié)果顯示，血清NSE含量高低與膿毒癥腦病患者神經(jīng)元損害以及血腦屏障損傷程度密切相關(guān)，能夠在一定程度上反映顱內(nèi)感染的嚴(yán)重程度，研究中死亡組中血清NSE 水平和APACHEⅡ評(píng)分均明顯高于存活組，血清NSE 水平與APACHEⅡ評(píng)分的相關(guān)系數(shù)是0.619，從而說(shuō)明測(cè)定血清NSE 水平有助于評(píng)價(jià)膿毒癥腦病患者病情的嚴(yán)重程度。

2.6 NSE 與術(shù)后認(rèn)知障礙

術(shù)后認(rèn)知功能障礙是高齡患者全麻術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，主要由于腦缺血再灌注損傷引起，其機(jī)制主要是興奮性氨基酸釋放、氧化應(yīng)激、鈣離子超載、炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等多種因素共同參與的病理生理過(guò)程。此類(lèi)患者血清中NSE 水平和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白S100β 與腦損傷和恢復(fù)的程度有著密切關(guān)系。吳文春等對(duì)86 例行下肢手術(shù)的老年患者進(jìn)行研究，行老年認(rèn)知功能量表測(cè)定同時(shí)檢測(cè)各時(shí)間點(diǎn)患者血中NSE 濃度，術(shù)后有認(rèn)知功能障礙的21 例患者血清中NSE 水平在術(shù)后第6 小時(shí)、第12 小時(shí)比術(shù)前24 h 明顯增高，且發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙的患者NSE 水平比未出現(xiàn)者要高。因此，血清中NSE 水平可有效預(yù)測(cè)高齡患者術(shù)后認(rèn)識(shí)功能障礙產(chǎn)生的狀況。Baranyi 等通過(guò)研究證實(shí)，血清NSE 水平在高齡心臟搭橋術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的患者中呈持續(xù)的增高狀態(tài)。

2.7NSE 與心肺復(fù)蘇

經(jīng)過(guò)心肺復(fù)蘇的患者的預(yù)后與腦神經(jīng)缺氧后的損害程度相關(guān)，早期測(cè)定血清中NSE 水平對(duì)心肺復(fù)蘇患者腦損害程度預(yù)后做出科學(xué)評(píng)價(jià)具有重要的臨床意義。李遠(yuǎn)華等選取了55 例非神經(jīng)系統(tǒng)疾病引發(fā)心跳驟停后經(jīng)正規(guī)心肺復(fù)蘇搶救的患者，分別測(cè)定患者復(fù)蘇后3、6、12、24 h 四個(gè)時(shí)間點(diǎn)血清NSE 的濃度，結(jié)果顯示，該研究中心臟驟停患者血清中NSE 的濃度均高于正常人，且未恢復(fù)自主循環(huán)的患者遠(yuǎn)高于恢復(fù)患者，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2006 年美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)發(fā)布的《心肺復(fù)蘇后昏迷幸存者預(yù)后判斷指南》中提出NSE的血清濃度水平可以作為患者預(yù)后判斷的有力證據(jù)。Kim 等將心肺復(fù)蘇后經(jīng)低溫治療患者血清NSE 的含量與他們的頭MRI 進(jìn)行同期對(duì)比，結(jié)果表明血清NSE 水平在評(píng)估患者心肺復(fù)蘇后的預(yù)后上更加敏感。然而Jeffrey 等研究則認(rèn)為，血清中NSE 水平并不能單獨(dú)作為預(yù)測(cè)心臟驟停后經(jīng)心肺復(fù)蘇患者的預(yù)后的檢測(cè)指標(biāo)，但可與其他傳統(tǒng)指標(biāo)一起作為臨床預(yù)后的重要參考。

2.8 其他

通過(guò)檢測(cè)視網(wǎng)膜下積液中NSE 的含量變化可發(fā)現(xiàn)孔源性視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷。Akelma 等發(fā)現(xiàn)，在一氧化碳中毒的患者中NSE 的水平與腦損傷程度呈正相關(guān)。血清中的NSE 于傷后2 h 即增高，24 h 達(dá)高峰，72 h 后仍高于正常人。早期檢測(cè)血清中NSE 水平對(duì)判斷血管性癡呆患者的病情及指導(dǎo)治療也有較積極的意義。

3、NSE 與肺癌

NSE 僅存在于神經(jīng)元和具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的細(xì)胞中，其在臨床上被廣泛用于作為神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白。同時(shí)某些類(lèi)型的肺癌因具有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特性，同樣可產(chǎn)生NSE 并釋放入血，因此NSE 還可作為某些肺癌的檢測(cè)指標(biāo)。在眾多的肺癌當(dāng)中，小細(xì)胞肺癌是具有神經(jīng)分泌性質(zhì)的腫瘤，因此NSE 是小細(xì)胞肺癌的最敏感最特異性的腫瘤標(biāo)志物之一。大量試驗(yàn)研究證實(shí)，不同類(lèi)型的肺癌患者血清中NSE 濃度在小細(xì)胞肺癌中含量最高。陳寧研究結(jié)果顯示，小細(xì)胞肺癌患者血清中NSE 水平明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明血清NSE 對(duì)于監(jiān)測(cè)小細(xì)胞肺癌病情進(jìn)展和評(píng)估預(yù)后有重要的臨床意義。郭仲輝等對(duì)80 例小細(xì)胞肺癌患者、74 例非小細(xì)胞肺癌患者、140 例其他非肺腫瘤的肺部疾病患者及50 例健康體檢者進(jìn)行對(duì)照研究，檢測(cè)各個(gè)患者血NSE 的濃度并進(jìn)行對(duì)比分析，小細(xì)胞肺癌患者NSE 水平較正常人升高約12.3 倍，表明血清中NSE 水平可用于輔助預(yù)測(cè)肺癌的病理類(lèi)型、臨床分期以及評(píng)價(jià)各種治療方法的療效。上述研究表明，通過(guò)對(duì)血清中NSE 聯(lián)合其他肺癌標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)分析，可提高肺癌的檢出率，提高肺癌診斷的靈敏度，對(duì)各型肺癌的診斷、鑒別及治療以及預(yù)后評(píng)價(jià)均有重要臨床意義。

NSE 是一種廣泛存在于神經(jīng)組織中的酸性蛋白，在血清及腦脊液中的含量極少。在腦損傷患者血清和腦脊液中NSE 含量與腦損傷程度具有一致性，已被公認(rèn)為是神經(jīng)組織損傷的特征性標(biāo)志物。另外，NSE 在某些具有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特征的肺癌組織中同樣有一定的分布，它可作為某些肺癌的聯(lián)合診斷指標(biāo)?？梢?jiàn)檢測(cè)血清中NSE 的含量在臨床評(píng)價(jià)腦損傷程度及預(yù)測(cè)預(yù)后方面有很大的應(yīng)用前景。但還存在許多爭(zhēng)議，還需進(jìn)一步的試驗(yàn)及臨床研究的論證。筆者認(rèn)為應(yīng)不斷簡(jiǎn)化NSE 的檢測(cè)流程、提高其檢測(cè)精度，以減小試驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)的偏差，進(jìn)而使NSE 成為臨床相關(guān)疾病甄別的有效指標(biāo)之一。

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