肝癌對(duì)于中國(guó)人而言，是所有醫(yī)生與患者的“不可言說(shuō)之痛”。

作為中國(guó)發(fā)病率最高的五種癌癥之一，肝癌極具“中國(guó)特色”：全球近一半患者在中國(guó)。因此，有人稱肝癌為“中國(guó)癌”。我國(guó)肆虐的乙肝病情以及特殊的餐桌酒文化成了肝癌發(fā)病的溫床。

肝癌還有個(gè)最為致命的特點(diǎn)：早期極難被發(fā)現(xiàn)！目前，在初次確診的肝癌患者中，僅有20%可以通過(guò)手術(shù)進(jìn)行根治，近80%患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就屬于晚期，失去了治愈的機(jī)會(huì)。

所以，我國(guó)的肝癌防治形勢(shì)非常嚴(yán)峻。也正因?yàn)槿绱?，肝癌治療的每一次進(jìn)步對(duì)我國(guó)而言都至關(guān)重要。

過(guò)去十年，肝癌治療可謂油鹽不進(jìn)：

在2007-2017的十年中，肝癌唯一獲批的靶向藥是索拉非尼（也就是多吉美），而索拉非尼的療效也并不出眾，III期臨床數(shù)據(jù)顯示其客觀緩解率2%，差強(qiáng)人意。

相比新藥不斷的肺癌，肝癌在過(guò)去的一段時(shí)間里確實(shí)當(dāng)?shù)闷稹敖^癥”二字。

所幸，隨著研究的不斷深入，從2017年起，肝癌終于被醫(yī)學(xué)研究者們打破了殼，露出了破綻，多個(gè)重磅靶向和免疫治療藥物相繼獲批。

靶向治療藥物

從2017年開始，在全球范圍內(nèi)，陸續(xù)有侖伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼獲批上市，用于肝癌的一線或者二線治療，其中侖伐替尼和瑞戈非尼已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批上市。

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侖伐替尼：打破一線治療的僵局

侖伐替尼，俗稱樂(lè)伐替尼或者E7080，是一個(gè)多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶受體抑制劑。它的出現(xiàn)，徹底改變了肝癌一線治療缺醫(yī)少藥的尷尬局面，為肝癌患者提供了更優(yōu)的選擇。

全球多中心的大型三期臨床數(shù)據(jù)顯示：相比于老藥索拉非尼，侖伐替尼的客觀緩解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），無(wú)進(jìn)展生存期較索拉非尼相比提高了1倍（7.3個(gè)月VS 3.6個(gè)月）?；谠撆R床數(shù)據(jù)，2018年8月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)侖伐替尼一線用于晚期肝癌患者，打破了自2007年以來(lái)肝癌一線治療塵封十年的僵局。

更值得一提的是，針對(duì)中國(guó)肝癌患者（乙肝病毒感染多），侖伐替尼的中位總生存期是15個(gè)月，而索拉非尼只有10.2個(gè)月，提高了4.8個(gè)月，成為了為中國(guó)肝癌患者“定制的”抗癌藥。因此，2018年9月，中國(guó)藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)侖伐替尼作為晚期肝癌一線療法。

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瑞戈非尼和卡博替尼：二線

除了一線的侖伐替尼，還有瑞戈非尼和卡博替尼，也是多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶受體抑制劑，被批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療，也就是適用于多吉美耐藥或者不耐藥的晚期肝癌患者。其中，卡博替尼大家可能聽說(shuō)過(guò)，就是之前“聊城案”的主角。

瑞戈非尼是首個(gè)獲批的肝癌二線藥物。大型三期臨床數(shù)據(jù)顯示，相比于安慰劑，瑞戈非尼可提高2.8個(gè)月的生存期，10.6個(gè)月 VS 7.8個(gè)月?；诖?，2017年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)瑞戈非尼上市，用于肝癌二線治療；2017年12月，中國(guó)NMPA也批準(zhǔn)其上市，用于二線治療。

總生存期方面，瑞戈非尼 VS安慰劑：10.6 VS 7.8個(gè)月

卡博替尼是第二個(gè)獲批的肝癌二線藥物。大型三期臨床數(shù)據(jù)顯示，相比于安慰劑，卡博替尼可提高患者2.2個(gè)月的總生存期，而針對(duì)只經(jīng)過(guò)索拉非尼治療的患者來(lái)說(shuō)，卡博替尼可以提高4.1個(gè)月總生存期。鑒于此，美國(guó)FDA于2019年1月正式批準(zhǔn)卡博替尼用于肝癌二線治療。

針對(duì)索拉非尼耐藥患者，卡博替尼 VS 安慰劑：11.3 VS 7.2月

關(guān)于卡博替尼的詳細(xì)介紹，參考：卡博替尼獲批肝癌治療：十年間又一重磅新藥，開啟肝癌治療大門

另外，除了以上獲批的靶向藥物，肝癌還有一些其它處于臨床階段的靶向藥，比如之前咚咚報(bào)道過(guò)的BLU-554，希望通過(guò)將肝癌患者分層進(jìn)行精準(zhǔn)治療，目前BLU-554正在國(guó)內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。

免疫治療藥物

最近幾年，腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破就是以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫治療。相比于傳統(tǒng)療法，PD-1/PD-L1抗體的有效率更高，副作用更小，而且一旦有效，不容易耐藥，有治愈的希望。

在肝癌治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1抗體也展示了優(yōu)異的療效，其中PD-1抗體Opdivo和Keytruda已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于肝癌的二線治療，而PD-L1抗體Tecentriq聯(lián)合貝伐單抗有望沖擊一線治療。

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Opdivo：二線免疫治療藥物

PD-1抗體Opdivo是首個(gè)獲批的肝癌腫瘤免疫治療藥物。2017年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了PD-1抑制劑Opdivo用于肝癌二線治療。

在一項(xiàng)關(guān)鍵二期臨床試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)Opdivo治療后：客觀緩解率20%，45%的患者腫瘤停止增大，PD-1抑制劑對(duì)肝癌的控制率64%。詳情參考：權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志：PD-1抑制劑對(duì)肝癌療效顯著，控制率64%

需要大家注意的是，雖然Opdivo也已經(jīng)進(jìn)入中國(guó)，但其適應(yīng)癥暫時(shí)僅限于非小細(xì)胞肺癌的二線治療，如果肝癌患者使用Opdivo，不能享受慈善援助。

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Keytruda：二線免疫治療藥物

繼Opdivo獲批之后，美國(guó)FDA于2018年11月加速批準(zhǔn)Keytruda用于肝癌的二線治療。

審批依據(jù)是一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)Keynote-224，針對(duì)索拉非尼耐藥的肝癌患者，Keytruda作為二線治療藥物，客觀緩解率高達(dá)17%，疾病控制率62%。

不過(guò)，在一項(xiàng)關(guān)鍵的三期臨床試驗(yàn)Keynote-240中，跟安慰劑相比，Keytruda有提高總生存期的趨勢(shì)，但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，該臨床數(shù)據(jù)尚未公布，我們還會(huì)保持關(guān)注。

跟Opdivo一樣，Keytruda在國(guó)內(nèi)也沒(méi)有獲批肝癌適應(yīng)癥，患者使用Keytruda治療依然不能享受慈善援助政策。

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Tecentriq：沖擊肝癌一線治療

除了PD-1抗體Opdivo和Keytruda，PD-L1抗體Tecentriq也在肝癌治療中有不錯(cuò)的表現(xiàn)，有望沖擊一線治療。

2018年7月，基于優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA已經(jīng)授予羅氏的PD-L1抗體Tecentriq+貝伐單抗的突破性藥物認(rèn)定，這一聯(lián)合方案在晚期肝癌患者一線治療的有效率達(dá)到65%（23位患者可評(píng)估）。

2018年10月，羅氏更新了該臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該聯(lián)合方案的有效率為32%（73位患者評(píng)估），疾病控制率為77%。目前，羅氏正在積極開展Tecentriq+貝伐 VS 索拉非尼的三期臨床試驗(yàn)

目前，Tecentriq還沒(méi)有在國(guó)內(nèi)上市，而且據(jù)說(shuō)首個(gè)獲批的適應(yīng)癥可能是小細(xì)胞肺癌，所以，肝癌患者使用Tecentriq短期內(nèi)也不能享受援助政策。

綜合治療策略

以上是這兩年獲批上市的肝癌新藥。不過(guò)，肝癌其實(shí)是一個(gè)全身性疾病。對(duì)于晚期肝癌患者，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界更提倡通過(guò)多種治療手段進(jìn)行綜合治療，包括局部放化療、靶向和免疫等，需要針對(duì)患者的具體情況綜合考慮，量身定制。

局部放化療+靶向/免疫治療。隨著技術(shù)的進(jìn)步，有很多精準(zhǔn)放療方案可以給肝癌患者帶來(lái)顯著獲益，比如射波刀和立體定向放療等都是很好的局部治療手段。需要強(qiáng)調(diào)的是：放療屬于局部治療，只用放療遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，需要配合全身治療，如靶向或免疫治療，才能實(shí)現(xiàn)更好的控制。另外，還有一些介入手段，在局部切斷腫瘤動(dòng)脈供血，真正的餓死癌細(xì)胞，同時(shí)聯(lián)合靶向治療，也會(huì)有不錯(cuò)的療效。

靶向聯(lián)合免疫。目前看，這種策略比較成功的是侖伐替尼+PD-1抗體Keytruda和貝伐單抗+PD-L1抗體Tecentriq，都取得了不錯(cuò)的療效。其中，侖伐替尼+PD-1單抗已經(jīng)在多種癌癥中有初步的臨床數(shù)據(jù)，已經(jīng)獲得了子宮內(nèi)膜癌和腎細(xì)胞癌兩個(gè)突破性藥物地位，國(guó)內(nèi)也有不少患者進(jìn)行這種聯(lián)合，反饋不錯(cuò)，詳情參考：免疫+靶向，最強(qiáng)抗癌搭檔：控制率近100%，這些癌癥都可用！

咚咚提醒：不同患者的情況不同，比如身體狀態(tài)、腫瘤大小、腫瘤位置、是否有癌栓等，可能會(huì)有完全不同的綜合治療方案，咚友還需積極跟主治醫(yī)師溝通。

短短兩年時(shí)間，肝癌新藥如同春筍般涌現(xiàn)，讓我們?cè)趯?duì)醫(yī)學(xué)研究者致敬的同時(shí)對(duì)未來(lái)充滿信心，肝癌治愈的未來(lái)已經(jīng)可期，期待更多肝癌新藥的到來(lái)！

參考資料：

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[4] http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/cabozantinib-improves-os-pfs-for-advanced-hcc

[5] El-Khoueiry, A.B., etal., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansiontrial. Lancet, 2017.

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