編者按：隨著肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征的流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為包括我國在內(nèi)的全球第一大慢性肝臟疾病，并且是普通成人健康體檢肝臟酶學異常的首要原因。本期“一文讀懂”總結(jié)當前熱議的更名現(xiàn)狀、流行病學、發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)，以幫助讀者快速了解和掌握這一疾病。
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)的慢性代謝應激性肝病，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。NAFLD不僅是肝病殘疾和死亡的重要原因，還與代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、動脈硬化性心腦腎血管疾病及結(jié)直腸腫瘤等的高發(fā)密切相關(guān)。
NAFLD最初來源于病理學家對有肝臟脂肪變性但無大量飲酒史這一臨床-病理現(xiàn)象的描述，是一種排除性診斷，未反映其病因或病理生理特征。在邏輯上，無法在既有肥胖等MetS特點、同時又過量飲酒或伴有肝炎病毒感染的脂肪肝患者中使用這一診斷名詞。鑒于本病的病因主要為肥胖或超重、T2DM、血脂紊亂等營養(yǎng)過剩及代謝異常，近年全球相關(guān)專家一致同意將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），亞太及歐洲為主的專家就其診斷標準也基本達成共識。
亞太地區(qū)肝病學會2020年發(fā)表的《代謝相關(guān)脂肪性肝病診斷與處理臨床實踐指南》和2021年中華醫(yī)學會肝病學分會發(fā)表的立場文章均支持這一更名和診斷標準。根據(jù)這一新定義和診斷標準，本病不再是排除性診斷，而是有其正面特征，而且可以與酒精性肝?。ˋLD）、慢性乙型肝炎（CHB）、慢性丙型肝炎（CHC）等其他病因或診斷共存，因此更符合臨床實際情況。
來自上海、北京等地區(qū)的流行病學調(diào)查顯示，我國普通成人B超診斷的NAFLD患病率10年間從15%增加到31%以上，50～55歲以前男性患病率高于女性，其后女性NAFLD患病率增長迅速甚至高于男性，NAFLD現(xiàn)也已成為我國慢性肝病的首要病因。1996～2002年上海某企業(yè)職工健康查體血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高者NAFLD檢出率從26%增至50%以上，NAFLD目前已成為健康查體血清ALT和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）增高的主要原因。香港成年人在3～5年內(nèi)NAFLD累計發(fā)生率為13.5%，但是重度肝脂肪變和進展性肝纖維化相對少見。浙江省寧波市非肥胖成人NAFLD患病率和年發(fā)病率分別為7.3%和1.8%。
中國NAFLD患病率變化與肥胖、T2DM和MetS流行趨勢相平行。目前我國成人總體肥胖、腹型肥胖、T2DM患病率分別高達7.5%、12.3%和11.6%。一方面，肥胖、高脂血癥、T2DM患者NAFLD患病率分別高達60%～90%、27%~92%和28%~70%；另一方面，NAFLD患者通常合并肥胖癥（51.3%，95%CI：41.4%~61.2%）、高脂血癥（69.2%，95%CI：49.9%~83.5%）、高血壓（39.3%，95%CI：33.2%~45.9%）、T2DM（22.5%，95%CI ：17.9%~27.9%）及MetS（42.5%，95%CI：30.1%~56.1%）。
營養(yǎng)過剩和IR是NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。長期久坐少動的生活方式，高熱量、高脂肪及富含果糖飲料和食品的攝入，導致血液葡萄糖和游離脂肪酸水平增加，誘發(fā)高胰島素血癥和IR，進而導致大量游離脂肪酸和膽固醇進入肝臟合成甘油三酯，肝細胞內(nèi)脂肪異常增多形成脂肪肝。此外，IR還可降低脂肪組織和骨骼肌對葡萄糖的攝取，誘發(fā)高血糖，進而促進葡萄糖在肝細胞內(nèi)向脂肪酸和甘油三酯轉(zhuǎn)化，增加肝臟脂肪的從頭合成。
脂肪肝時通過蓄積的甘油二酯和神經(jīng)酰胺等脂質(zhì)中間體導致胰島素信號級聯(lián)反應抑制，進而誘發(fā)IR和脂質(zhì)沉積的惡性循環(huán)。IR是NAFLD發(fā)病的“首次打擊”，并可促進單純性脂肪肝向NASH和肝纖維化進展。腰圍增粗和內(nèi)臟脂肪面積增加與脂肪肝和IR的關(guān)聯(lián)性，遠高于皮下脂肪和BMI所反映的總體肥胖。
內(nèi)臟脂肪組織IR是導致肝臟脂肪異位的重要原因之一，并與肝細胞的脂毒性、氧化應激和細胞損傷有關(guān)，飽和脂肪、反式脂肪的脂毒性大于不飽和脂肪。繼發(fā)于肝臟和全身白色脂肪組織釋放的炎癥細胞因子和脂肪因子，可導致肝臟炎癥損傷和低度全身炎癥反應。此外，長期熱量攝入超標引起脂肪組織難以儲存過多脂肪時會導致脂肪異位，而脂肪異位盡管以發(fā)生在肝臟最為常見和嚴重，但胰腺、心包、骨骼肌、動脈血管等組織和器官也可發(fā)生脂肪浸潤，從而導致NAFLD患者T2DM、MetS及其相關(guān)心血管疾病危險性增加。
與1型糖尿病相比，T2DM患者更常合并NAFLD；IR而非高血糖與NAFLD發(fā)病密切相關(guān)，作為“內(nèi)臟肥胖”的NAFLD又通過肝臟IR、氧化應激和炎癥損傷等機制誘發(fā)高血糖，后者與IR共同促進慢性肝病進展。肝脂肪變獨立于BMI和腰圍與肝臟和外周組織IR密切相關(guān)，NAFLD比總體肥胖和腹型肥胖更能準確預測MetS和T2DM。NAFLD是連接IR與T2DM的橋梁。
與無NAFLD相比，合并NAFLD的T2DM患者通常血糖控制不佳，并且慢性腎病和CVD的發(fā)病率增高伴全因死亡率增加，可能的原因包括炎癥化的內(nèi)臟脂肪組織增多和肝臟氧化應激。減少體脂特別是內(nèi)臟脂肪含量和改善IR則可以兼顧防治代謝紊亂和NAFLD。
遺傳因素、表觀遺傳、日夜節(jié)律紊亂及腸道菌群紊亂會影響宿主對NAFLD和NASH的易感性。PNPLA3和TM6SF2基因多態(tài)性等遺傳因素促進NAFLD的發(fā)生，這類NAFLD患者雖然IR不明顯且常無代謝紊亂，但是脂肪肝程度重，NASH、肝纖維化和HCC的發(fā)生率高。表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、組蛋白修飾、miRNA功能，通過參與脂質(zhì)代謝、IR、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、線粒體損傷影響NAFLD發(fā)生和發(fā)展，它們可以被環(huán)境因素如飲食、藥物、代謝應激、腸道菌群所調(diào)控。
腸道菌群紊亂、小腸細菌過度生長、腸黏膜通透性增加，通過影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、代謝性內(nèi)毒素血癥、內(nèi)生性乙醇、膽堿代謝、膽汁酸的腸肝循環(huán)等途徑，促進肥胖、T2DM和NAFLD的發(fā)病。某些特定腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物變化參與了肝脂肪變、炎癥損傷、肝纖維化和HCC的發(fā)病，但是目前還沒有因果關(guān)系的定論。
NASH在肝脂肪變的基礎(chǔ)上發(fā)生，但通常與肝脂肪變的嚴重程度并不相關(guān)。因其肝脂肪變中的甘油三酯本身并不直接具有脂毒性，而是甘油三酯的前體及代謝產(chǎn)物，圍繞這些脂毒性物質(zhì)的致病機制是NASH的預防及治療研究的焦點。NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)病機制涉及NF-κB等炎癥通路、PTEN等代謝異常及氧化應激等方面。固有免疫參與NASH的發(fā)生和發(fā)展，腸道菌群紊亂可啟動炎癥反應并激活固有免疫信號；脂肪組織等肝外組織可能是炎癥介質(zhì)的主要來源，而炎癥網(wǎng)絡(luò)可促進單純性脂肪肝向NASH及肝纖維化和肝癌發(fā)展。
本病起病隱匿，可無任何癥狀，或癥狀輕微且缺乏特異性，可以表現(xiàn)為肝區(qū)不適、隱痛、腹脹、乏力、睡眠障礙等。即使已發(fā)生NASH甚至肝硬化，有時癥狀仍可缺如，故多在評估其他疾病或健康體檢做肝功能及影像學檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。
肝臟腫大為NAFLD的常見體征，發(fā)生率高達75%，多為輕至中度腫大，表面光滑、邊緣圓鈍、質(zhì)地正?；蛏杂捕鵁o明顯壓痛。門靜脈高壓等慢性肝病體征相對少見，僅25%的NASH患者有脾臟腫大。像大多數(shù)其他慢性肝病一樣，NAFLD患者的臨床表現(xiàn)與組織學改變相關(guān)性差。許多NASH甚至肝硬化患者在肝衰竭和門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生之前往往呈“良性”臨床經(jīng)過。
實驗室檢查可無明顯異常，或僅有肝功能試驗輕度異常，主要表現(xiàn)為ALT和AST輕度升高（一般ALT＞AST）、GGT輕到中度升高（常不伴ALP明顯升高）?？捎胁煌潭鹊难?、血脂及血尿酸水平增高。
影像學檢查包括超聲、CT及MRI，可提示不同程度的脂肪肝，其中以超聲最常用。其優(yōu)點是無創(chuàng)、方便、費用低，其缺點是對發(fā)現(xiàn)輕度脂肪肝不夠敏感，而且難以對脂肪肝程度進行分級。
NAFLD的病理改變?yōu)椴煌潭鹊拇笈菪灾咀儯Ｊ加谥醒腱o脈周圍；如果伴有肝細胞氣球樣變、Mallory小體、以淋巴細胞浸潤為主的小葉內(nèi)炎癥及不同程度的竇周纖維化，則稱為脂肪性肝炎。肝病預后主要取決于初次肝活檢組織學類型。據(jù)估計，健康查體發(fā)現(xiàn)的NAFLD患者中10%～25%為NASH，合并MetS和（或）血清ALT和細胞角蛋白（CK）-18片段持續(xù)增高的NAFLD患者更有可能是NASH。
有研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖型NAFLD患者相比，BMI＜25 kg/m2的NAFLD患者肝臟炎癥損傷和纖維化程度相對較輕；但亦有研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖型NAFLD患者肝臟炎癥和纖維化程度反而更重。
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