潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）屬于炎癥性腸病，是一種以黏液膿血便、腹痛、里急后重為主要臨床表現(xiàn)，以結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥分布為特點的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。目前西醫(yī)治療UC的策略主要是緩解癥狀、促進黏膜愈合、防止并發(fā)癥和改善患者的生活質(zhì)量，其常用的化學藥是氨基水楊酸類制劑，局部和全身糖皮質(zhì)激素可用于輔助治療，而免疫抑制劑和生物制劑可用于治療中至重度UC[1]。對氨基水楊酸類制劑不敏感的UC患者來說，生物制劑是其可以選擇的主要治療藥物，但是其免疫原性和功效仍是一個令人擔憂的問題；盡管化學藥治療手段逐漸豐富，但仍有30%的UC患者需要行結(jié)腸切除術[2]。因此，尋找并開拓安全有效、預后較好的UC治療手段迫在眉睫。
中藥在治療UC臨床療效顯著，具有復發(fā)率低、不良反應少和作用溫和等優(yōu)勢[3]，目前對UC的病因病機、治則治法、方藥選擇等已有一些歸納、總結(jié)和探討，《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)診療專家共識意見（2017）》提煉出大腸濕熱、脾虛濕阻、脾腎陽虛、肝郁脾虛、瘀阻腸絡、寒熱錯雜、熱毒熾盛7種證型，并根據(jù)這7種證型提出清熱化濕、調(diào)氣行血，健脾益氣、化濕止瀉，健脾溫腎、溫陽化濕，疏肝理氣、健脾和中，活血化瘀、理腸通絡，溫中補虛、清熱化濕，清熱解毒、涼血止痢的7種主要治法及相應經(jīng)典名方和中成藥[4]。本文依據(jù)中醫(yī)理法方藥的一致性原則結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學對UC發(fā)病機制研究前沿，重點總結(jié)上述7法治療UC的現(xiàn)代藥理學研究進展，為臨床治療UC進一步發(fā)揮中西醫(yī)整合優(yōu)勢提供研究基礎。
中醫(yī)理論中并無“潰瘍性結(jié)腸炎”這一病名，屬于中醫(yī)的“痢疾病”“泄瀉”“腸風”“便血”等，《傷寒論》記載為“下痢”；屬本虛標實、虛實夾雜癥。其活動期多屬實證，主要病機為濕熱蘊腸、氣血不調(diào)；緩解期以本虛為主，主要病機為脾腎不足、陰陽失調(diào)?！稘冃越Y(jié)腸炎中西醫(yī)診療專家共識意見（2017）》將UC主要證型分為大腸濕熱、脾虛濕阻、脾腎陽虛、肝郁脾虛、瘀阻腸絡、寒熱錯雜、熱毒熾盛證[3]。
UC多由外感時行邪氣、情志失調(diào)、飲食不節(jié)、素體臟腑虛損引起。石洋等[5]將胃腑濕熱歸為UC的重要因素，外感濕熱之邪侵襲機體，邪盛正衰而發(fā)病，濕熱阻滯氣機，致濕濁水谷混雜而下產(chǎn)生腹瀉；熱盛灼傷腸絡，腸道脂絡腐敗而化為膿血產(chǎn)生痢下赤白膿血。梁玉杰等[6]認為情志因素在UC發(fā)病中具有重要作用，情志失調(diào)能導致肝氣郁結(jié)，橫逆克犯脾胃，脾運失司，傳導功能異常，日久濕濁蘊結(jié)、氣血凝滯、蘊濕生熱、脂絡腐敗。
王紅霞等[7]指出“濁毒”是觸發(fā)UC的關鍵，各種因素導致腸道微生態(tài)失常、正氣衰弱、腸黏膜屏障抵抗外邪能力減弱，日久可轉(zhuǎn)化為痰濕、濕熱、瘀血，化為濁毒，博結(jié)于腸道，損傷腸絡。施俊峰等[8]認為脾胃內(nèi)傷是導致UC的核心，脾胃內(nèi)傷后功能失健，無力納運，導致水谷代謝失調(diào)，氣血生化不足，累及腸道；氣機升降失調(diào)、氣滯血瘀、瘀滯腸絡、日久腸腑脂膜受損，腸腑功能失健、水濕積聚、釀蘊成濁、濁毒內(nèi)蘊、壅潰成瘍。
《雜病源流犀燭》謂：“痢之為病，由于濕熱蘊積，膠滯于腸胃中而發(fā)?！睗駸釡裟c道，氣血凝滯，宜清熱化濕、調(diào)氣行血。脾氣虧虛，運化無力，水濕內(nèi)停，阻礙氣機，若外感邪氣、內(nèi)生濕熱、痰濕熱瘀相互搏結(jié)，醞釀成毒，損傷腸絡，應健脾益氣、化濕止瀉?！夺t(yī)述》云：“痢之為證，多本脾腎，脾司倉廩，土為萬物之母，腎主蟄藏，水為萬物之元”，二者陽氣虧虛，水濕為患，脾虛失健，飲食不調(diào)，日久累及腎陽，關門不固，下痢滑脫不禁，當以溫陽健脾補腎。肝失疏泄、氣機郁滯、情志抑郁；肝氣橫逆犯脾、脾氣虛弱、氣機郁結(jié)、運化失常，故腹痛則瀉，肝郁脾虛者應疏肝理氣、健脾和中。
《臨證指南醫(yī)案》道：“久病氣血推行不利，血絡中必有瘀凝”，久病入絡，氣滯、濕阻等邪客于腸，與腸間氣血相搏，致使腸絡失和，內(nèi)成潰瘍，血敗肉腐，壅滯成膿，瘀阻腸絡證者應活血化瘀、理腸通絡，否則濕熱蘊結(jié)，久痢不愈而易傷脾胃之陰陽，胃寒脾虛失健，日久則生寒熱錯雜之證，此時需溫中補虛、清熱化濕。濕熱蒸壅，氣滯毒聚于腸腑，阻遏氣機，久而化熱，灼傷腸絡，腐而成瘍，熱毒熾盛，下痢膿血，應清熱解毒、涼血止痢。
綜上提出“清熱化濕、調(diào)氣行血，健脾益氣、化濕止瀉，健脾溫腎、溫陽化濕，疏肝理氣、健脾和中，活血化瘀、理腸通絡，溫中補虛、清熱化濕，清熱解毒、涼血止痢”7類治法。
濕熱是UC發(fā)生的重要病理因素，貫穿UC病程的始終。對此應治以清熱化濕、調(diào)氣行血類方藥，以改善臨床上里急后重、便下膿血、肛門灼熱等癥。
芍藥湯出自《素問病機氣宜保命集》，由芍藥、當歸、黃連、檳榔、木香、炙甘草、大黃、黃芩、官桂組成，具有清熱燥濕、調(diào)氣和血的功效，主治濕熱痢疾。方中黃芩、黃連性味苦寒，擅清熱燥濕、解毒，以除病因，是為君；重用芍藥養(yǎng)血和營、緩急止痛，配以當歸養(yǎng)血活血，木香、檳榔行氣導滯，4藥相配，調(diào)和氣血，是為臣；大黃苦寒沉降、瀉下通腑，以少量肉桂，其辛熱溫通之性，既可助歸、芍行血和營，又可防嘔逆拒藥，屬佐助兼反佐之用；炙甘草調(diào)和調(diào)藥，與芍藥相配，又能緩急止痛，亦為佐使；諸藥合用，清熱燥濕、氣血調(diào)和。
現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，芍藥湯水煎液5～20 g/kg可有效改善2,4,6-三硝基苯磺酸（2,4,6- trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS）/乙醇誘導的UC大鼠模型結(jié)腸組織一般狀況及病理變化，顯著降低血清和結(jié)腸組織中促炎因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）表達，上調(diào)血清中抗炎因子IL-4水平[9]。王德龍等[10]研究發(fā)現(xiàn)芍藥湯可通過下調(diào)結(jié)腸組織中硫氧還蛋白結(jié)合蛋白、NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）蛋白表達，抑制NLRP3炎性小體通路，減輕炎癥反應。曹暉等[11]基于高通量技術發(fā)現(xiàn)，芍藥湯能夠調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度和多樣性，增加有益菌，減少細菌，改善腸道黏膜免疫系統(tǒng)，減輕腸道炎癥。
盧愛妮等[12]利用網(wǎng)絡藥理學和分子對接技術發(fā)現(xiàn)芍藥湯可能通過槲皮素、棕櫚酸、兒茶素等活性成分作用于TNF、缺氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）、癌癥途徑、Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）、等信號通路發(fā)揮治療UC的作用。芍藥湯水煎液6～24 g/kg可顯著降低2,4-二硝基氯苯（2,4- dinitrochlorobenzene，DNCB）加乙酸/乙醇復合誘導的UC大鼠血清及結(jié)腸組織中的P-選擇素、血栓烷B2（thromboxane B2，TXB2）水平，抑制血小板活化，改善血液微循環(huán)，同時還能阻斷TLR4/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路，抑制自身免疫反應[13]。
Wei等[14]通過研究芍藥湯對葡聚糖硫酸鈉（dextransodiumsulphate，DSS）誘導的UC小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)芍藥湯2.25 g/kg能夠顯著降低NLRP3、NF-κB p65和p38的表達，并用脂多糖誘導的RAW264.7細胞模型進一步驗證，表明芍藥湯通過抑制絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1/NF-κB/NLRP3通路，發(fā)揮抗炎作用。
吳東升等[15]采用病證結(jié)合建立濕熱內(nèi)蘊證UC大鼠模型，探討芍藥湯對UC的治療作用，發(fā)現(xiàn)芍藥湯11.1～44.4 g/kg能改善復合病因（高糖高脂飲食＋濕熱環(huán)境＋免疫干預＋TNBS）誘導的UC濕熱內(nèi)蘊證大鼠病理損傷，下調(diào)IL-17、IL-6、信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）蛋白水平，抑制IL-6/STAT3信號通路，促使Th17/ Treg恢復平衡。
香連丸收錄于《中國藥典》2020年版，由萸黃連和木香2味藥味組成，具有清熱化濕、行氣止痛之功效，用于大腸濕熱所致的痢疾[16]。方中黃連清熱燥濕、瀉火解毒；木香辛行苦降，善行大腸之滯氣，與黃連相伍加強行氣止痛之功。藥理研究表明，香連丸混懸液0.8～6.4 g/kg可顯著減輕DSS誘導的急性UC小鼠模型的癥狀；減少結(jié)腸組織中丙二醛的表達，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性，增強組織抗氧化能力；并能上調(diào)Beclin-1、微管相關蛋白輕鏈3II（microtubule-associated protein light chain 3II，LC3II）、p62蛋白表達及LC3II/LC3I的值，下調(diào)LC3I蛋白的表達，誘導細胞發(fā)生自噬；抑制促炎因子的分泌，阻斷磷脂酰激醇3-激酶（
phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）通路的活化，抑制炎癥反應[17-18]。
董艷等[19-20]研究發(fā)現(xiàn)ig香連丸混懸液1.6 g/kg于TNBS/乙醇灌腸法誘導的UC大鼠模型可以顯著降低IL-6蛋白表達，抑制腸黏膜STAT3的活化，增加B淋巴細胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）mRNA表達，降低Bcl-2關聯(lián)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）mRNA表達，促進炎癥細胞的凋亡。
葛根芩連湯源于《傷寒論》，由葛根、炙甘草、黃芩、黃連組成，具有解表清里之功效，主治協(xié)熱下利。方中葛根為君藥，既能解表退熱，又能升陽脾胃清陽之氣；黃連、黃芩為臣藥，具有清熱燥濕、厚腸止利之功效；甘草為佐使藥，可甘緩和中、調(diào)和諸藥；諸藥合用，可使表解里和、身熱下利得愈。葛根芩連湯水煎液3.0～19.2 g/kg能有效改善DNCB加乙酸/乙醇復合法誘導的UC大鼠模型的病理變化，顯著升高miR-542-3p表達水平，降低TNF-α、IL-6、IL-8表達，抑制IL-6/Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/STAT3信號通路，改善結(jié)腸黏膜的炎癥反應；并降低丙二醛水平及升高SOD、GSH-Px水平，減輕氧化應激[21-22]。
林川等[23]研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯可通過上調(diào)核因子E2相關因子2/醌氧化還原酶 [Nrf2/NQO1] 通路相關蛋白及基因表達，降低細胞內(nèi)活性氧和丙二醛水平，升高還原型谷胱甘肽水平，以緩解TNF-α誘導人克隆結(jié)腸腺癌Caco-2細胞氧化應激損傷。ig葛根芩連湯0.3～7.5 g/kg于5% DSS誘導的UC小鼠，能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）蛋白和mRNA表達，阻止p38 MAPK信號通路磷酸化，增加緊密連接蛋白的表達，從而修復腸道黏膜屏障功能；抑制髓過氧化酶（MPO）活性，降低丙二醛、谷胱甘肽水平，減弱結(jié)腸中的氧化應激反應；同時減少促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6的產(chǎn)生，降低TLR4和NF-κB的表達，體外實驗進一步驗證葛根芩連湯能夠調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號通路發(fā)揮抗炎作用[24-25]。
徐蓓蕾等[26]基于潰瘍性結(jié)腸炎相關結(jié)腸癌與NF-κB信號通路的網(wǎng)絡交互預測關鍵炎癥靶標，并通過氧化偶氮甲烷/DSS誘導的結(jié)腸癌小鼠模型進行驗證，顯示葛根芩連湯可能通過NF-κB通路干預潰瘍性結(jié)腸炎。
黃芩湯來源于《傷寒論》，由黃芩、芍藥、甘草（炙）、大棗（擘）組成，具有清熱止利、和中止痛的功效，主治太陽與少陽合病、身熱口苦、腹痛下利。方中黃芩苦寒，清熱止利；芍藥味酸，斂陰和營止痛；甘草、大棗益氣和中、調(diào)和諸藥，諸藥合用，共奏清熱止利、和中止痛之功。
黃芩湯水煎液4.55～18.2 g/kg可以改善DSS誘導的UC小鼠的癥狀，增加人叉頭蛋白P3（FoxP3）并降低IL-17A表達，促進CD4+T細胞分化，調(diào)節(jié)Thl7/Treg和Thl/Th2細胞平衡，同時抑制IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α、γ干擾素及升高IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等細胞因子表達，減輕腸道免疫炎癥反應[27-28]；升高UC小鼠血清中SOD、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽水平，降低MPO表達，抑制氧化應激反應，并降低酯酰輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）蛋白及p53 mRNA表達，升高谷GSH-Px、鐵蛋白重鏈1及溶質(zhì)載體家族7成員11等鐵死亡相關指標的表達，抑制細胞鐵死亡的發(fā)生[29]；還能夠降低結(jié)腸組織中乳酸脫氫酶含量及與焦亡相關NLRP3、凋亡相關點樣蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）等蛋白表達，調(diào)控NLRP3/Caspase-1通路，抑制細胞焦亡[30]。
在TNBS聯(lián)合乙醇造模法建立UC大鼠UC模型中，黃芩湯藥液5～20 g/kg可以調(diào)節(jié)Nrf2下游抗氧化基因，增加血紅素氧合酶1、醌NADH脫氫酶1等II相代謝酶的表達，降低血清中過氧化脂質(zhì)（lactoperoxidase，LPO）、MPO的含量，升高SOD、CAT、GSH-Px的活性，增強抗氧化能力；并促進結(jié)腸組織中PTEN誘導假定激酶1和Parkin蛋白表達，啟動線粒體自噬[31-32]。
此外，有研究顯示黃芩湯煎液9.1? g/kg能夠修復DSS＋高脂飲食＋濕熱環(huán)境誘導的濕熱證UC小鼠結(jié)腸的病理損傷，顯著降低模型小鼠血清γ干擾素等炎癥因子水平，下調(diào)結(jié)腸組織中γ干擾素、JAK1、JAK2、STAT1、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（endoplasmic reticulum stress，ETS）等蛋白，通過γ干擾素/JAK/ETS通路減輕腸道炎癥和細胞凋亡；并提高菌群多樣性，逆轉(zhuǎn)其腸道菌群的紊亂[33-35]。左玲等[35]通過研究黃芩湯水煎液對高脂高糖飲食加TNBS誘導法構建濕熱型UC模型的影響，發(fā)現(xiàn)黃芩湯能夠顯著下調(diào)NF-κB p65、細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達，減少炎癥反應，改善腸道功能。
綜上，清熱化濕、調(diào)氣行血類經(jīng)典方通過調(diào)節(jié)Nrf2、NF-κB、STAT、MAPK等通路，減輕腸道炎癥、氧化應激反應；同時還能恢復免疫細胞、腸道菌群平衡，改善微循環(huán)，促進腸道黏膜屏障修復，證實中醫(yī)清熱化濕、調(diào)氣行血治法的可行性，見圖1。
脾虛濕阻為UC的發(fā)病之本，貫穿病程始終。對此應治以健脾益氣、化濕止瀉，以減輕腹瀉腹痛、里急后重、黏液膿血便等臨床表現(xiàn)。
參苓白術散出自《太平惠民和劑局方》卷3，由藥用蓮子肉、薏苡仁、縮砂仁、桔梗、白扁豆、白茯苓、人參、甘草、白術、山藥等組成。具有健脾益氣、理氣滲濕的功效，主治脾胃氣虛夾濕、肺脾氣虛夾痰濕證。方中人參甘苦微溫，入脾、肺經(jīng)，擅補脾肺之氣，白術甘溫而性燥，可益氣補虛、健脾燥濕，茯苓甘淡，為利水滲濕、健脾助運之要藥，3藥合用，益氣健脾，是為君；山藥甘平，補脾胃而益肺腎，蓮子甘平而澀，既能補益脾胃，又可澀腸止瀉，2藥助人參、白術以健脾益氣，兼以厚腸止瀉，扁豆甘平微溫，補脾化濕，薏苡仁甘淡微寒，健脾利濕，2藥助白術、茯苓以健脾助運、滲濕止瀉，是為臣；砂仁芳香辛溫，化濕醒脾、行氣和胃，桔梗辛苦而平，可開提肺氣、宣肺化痰止咳，是為佐；炙甘草益氣和中、潤肺止咳、調(diào)和諸藥，是為使。諸藥配伍，共奏脾胃、益肺氣之功。
藥理研究表明，參苓白術散7.0～22.6 g/kg可提高TNBS/乙醇法誘導的UC模型大鼠人骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs），基質(zhì)細胞衍生因子-1（stromal-derivedfactor-1，SDF-1），C-X-C基序趨化因子受體4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）的水平，增強BMSCs的細胞血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、晚期抗原-4（very late antigen-4，VLA-4）的表達，促進BMSCs向腸黏膜組織歸巢，達到治療UC的目的[36-39]。
參苓白術散6.0～24.0 g/kg可降低TNBS/乙醇法構建的UC模型大鼠中NLRP3、NF-κB、TNF-α表達，升高水通道蛋白4、IL-4表達，恢復促炎因子及抗炎因子的平衡，修復UC大鼠結(jié)腸黏膜炎癥損傷，減輕UC大鼠結(jié)腸黏膜充血、壞死等炎癥反應[40-42]。參苓白術散7.8～31.2 g/kg可抑制DSS誘導的UC大鼠模型中肌球蛋白輕鏈激酶/肌球蛋白輕鏈通路，調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號通路，降低IL-10、磷酸化肌球蛋白輕鏈（phosphorylated myosin light chain，PMLC）水平，提高IL-6、TNF-α、閉鎖蛋白（Occludin）水平，調(diào)節(jié)腸道黏膜組織中細胞因子的功能，減輕腸道炎癥反應，緩解腸黏膜損傷，保護UC大鼠腸道黏膜屏障[43-44]。
參苓白術散4.88～19.54 g/kg可降低通過番瀉葉、灌腸肥皂水、從肛門注入冰乙酸誘導的脾虛UC大鼠模型中CD44、CD62水平，升高大鼠脾臟和胸腺指數(shù)，降低結(jié)腸黏膜充血積分、組織損傷評分、腸重系數(shù)評分，提高大鼠免疫功能，抑制腸黏膜炎癥反應，達到治療UC的目的[45]。參苓白術散12 g/kg可恢復脾虛濕盛型UC大鼠模型的腸道菌群平衡，恢復受損的腸道組織，達到治療UC的目的[44]。參苓白術散6～24 g/kg可提高DNBS加乙醇誘導的UC大鼠模型中IL-13的表達，抑制IL-23、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達，緩解UC大鼠結(jié)腸黏膜炎癥的作用[42]。
綜上，健脾益氣、化濕止瀉類方藥通過促進骨髓間充質(zhì)干細胞歸巢、維持腸上皮細胞層細胞間的緊密連接、降解細胞外基質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)結(jié)腸組織水通道蛋白、調(diào)節(jié)黏附分子、調(diào)節(jié)腸道菌群、調(diào)節(jié)炎癥因子等改善大鼠UC癥狀，從而證實中醫(yī)健脾化濕治法的可行性，見圖2。
脾腎陽虛常見于UC緩解期，對此基于“脾腎相關”理論，可采用健脾溫腎、溫陽化濕之法，以改善久病不愈、腸鳴即瀉、便中夾雜有黏液等癥狀。
四神丸收錄于《中國藥典》2020年版，由肉豆蔻、補骨脂、五味子、吳茱萸、大棗、生姜組成，具有溫腎暖脾、固澀止瀉的功效，用于腎陽不足所致的泄瀉。方中補骨脂為君溫腎暖脾；肉豆蔻為臣補腎助陽、溫脾止瀉，二者相配，脾腎兼治；吳茱萸溫中燥濕、五味子酸斂固澀，共為佐藥；佐使生姜、大棗，補脾養(yǎng)胃散寒；諸藥合用，共奏溫腎暖脾之功。
四神丸藥液1.5～2.5 g/kg能夠促進DSS誘導UC小鼠模型中I、III型干擾素及其受體的表達，調(diào)節(jié)結(jié)腸黏膜的免疫反應；抑制STAT/細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白信號通路激活來調(diào)控濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cell，Tfh）分化水平，調(diào)控Tfh細胞亞群間的平衡，修復結(jié)腸黏膜損傷；促進Th17細胞向可以釋放IL-10的Th17細胞轉(zhuǎn)化，抑制Th17細胞的免疫反應[46-48]。四神丸混懸液2.5 g/kg可顯著降低大黃水煎液＋氫化可的松＋DSS誘導的脾腎陽虛型UC小鼠結(jié)腸組織中促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12的表達，升高IL-10、γ干擾素水平；降低CD11c+、CD103+、TNF-α+、誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）+細胞水平，使UC小鼠樹突狀細胞亞群水平趨于正常[49]。
四神丸0.8～3.2 g/kg能夠改善DNBS/乙醇溶液＋氫化可的松＋番瀉葉誘導的脾腎陽虛型UC大鼠模型的病理變化；抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路，緩解炎癥反應，調(diào)節(jié)機體免疫、自噬[50]。高建平等[51]和李能蓮等[52]采用TNBS/乙醇溶液＋氫化可的松＋番瀉葉誘導的脾腎陽虛型UC大鼠模型，發(fā)現(xiàn)四神丸13～52 g/kg可顯著降低UC模型大鼠血清IL-8、TNF-α表達，下調(diào)結(jié)腸組織NF-κB p65蛋白的表達，抑制促炎因子釋放，調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞免疫平衡，抑制炎癥反應。
理中湯《內(nèi)科摘要》合四神丸，由人參、白術、干姜、炙甘草、吳茱萸、補骨脂、肉豆蔻、五味子、生姜、大棗組成，具有健脾溫腎、溫陽化濕之效。方中人參、白術、炙甘草大補脾氣，加干姜溫中，取其守而不走，以復其陽和，其功效以溫補脾陽止瀉為主；補骨脂溫腎暖脾，吳茱萸溫中散寒，肉豆蔻溫脾暖胃，五味子收斂固脫；諸藥相配，脾腎雙補、祛濕利濁、調(diào)暢氣機。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，理中湯合四神丸煎液3.5～14.0 g/kg能夠降低大黃水煎液＋氫化可的松＋TNBS混合乙醇誘導的脾腎陽虛型UC大鼠結(jié)腸組織c-Jun氨基末端激酶1（c-Jun N-terminal kinase 1，JNK1）、Beclin-1、Bcl-2、LC3B表達及LC3BII/LC3BI的值，提示理中湯合四神丸治療脾腎陽虛型UC的機制可能與抑制JNK/Beclin-1/Bcl-2信號通路，下調(diào)自噬相關蛋白及基因表達，進而抑制結(jié)腸黏膜過度自噬有關[53]。
補脾益腸丸收錄于《中國藥典》2020年版，外層由黃芪、米炒黨參、砂仁、白芍、土炒當歸、土炒白術、肉桂組成；內(nèi)層由醋延胡索、荔枝核、炮姜、炙甘草、防風、木香、鹽補骨脂、煅赤石脂組成，具有益氣養(yǎng)血、溫陽行氣、澀腸止瀉的功效，用于脾虛氣滯所致的泄瀉。方中黃芪、黨參、白術能夠補中益氣、健脾升陽；當歸、白芍合用共同補血養(yǎng)血；肉桂、炮姜、補骨脂具有補火助陽、溫暖脾胃、止瀉止嘔；砂仁、木香、延胡索、荔枝核能夠活血化瘀、消瘀散結(jié)、行氣止痛；防風調(diào)和肝脾、除濕止瀉；赤石脂能夠澀腸止瀉、止血；甘草能夠調(diào)和藥性；諸藥合用共奏補中益氣、健脾和胃、澀腸止瀉的功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，補脾益腸丸1.5～6.0 g/kg可以調(diào)節(jié)DSS誘導的UC小鼠的Tfh細胞穩(wěn)態(tài)，改善UC癥狀[54]。
綜上，健脾溫腎、溫陽化濕類經(jīng)典方通過調(diào)控JNK/Beclin-1/Bcl-2、PI3K/Akt/mTOR、NF-κB等信號通路及Th免疫細胞亞群間的平衡發(fā)揮調(diào)節(jié)自噬、抗炎、抗腸道黏膜損傷的作用，對脾腎陽虛型UC動物具有良好的治療作用，證實中醫(yī)健脾溫腎、溫陽化濕的可行性，見圖3。
肝郁脾虛型UC肝氣橫逆犯脾，致脾氣虛弱；可通過疏肝理氣、健脾和中，恢復肝之疏泄、脾之運化功能，改善腹痛、腹瀉、腹脹、里急后重、精神抑郁等證。
痛瀉要方出自《丹溪心法》卷2，由炒白術、白芍、陳皮、防風組成，具有補脾瀉肝的功效，主治肝旺脾虛、腸鳴腹痛、大便泄瀉。方中白術苦甘而溫，補脾燥濕以治土虛，是為君；白芍酸寒，柔肝緩急止痛，與白術相配，于土中瀉木，是為臣；陳皮辛苦而溫，理氣燥濕、醒脾和胃，是為佐；配伍少量防風，具升散之性，與術、芍相伍，辛能散肝郁、香能舒脾氣，且有燥濕以助止瀉之功，又為脾經(jīng)引經(jīng)之藥，故兼具佐使之用；4藥相合，可以補脾勝濕而止瀉、柔肝理氣而止痛、使脾健肝柔、痛瀉自止。
藥理研究表明，痛瀉要方2.75～44 g/kg可降低TNBS/乙醇法誘導的肝郁脾虛型UC大鼠模型的IL-2、IL-6、IL-lβ、TNF-α、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）水平，升高IL-4、IL-10、TGF-β抗炎因子水平來發(fā)揮減輕炎性反應、促進黏膜恢復的作用[55-57]。痛瀉要方2.75～44 g/kg可降低TNBS/乙醇法誘導的肝郁脾虛型UC大鼠模型的IL-6R、gp130、γ干擾素、TLR-4水平，抑制NF-κB信號通路，上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達量，下調(diào)NF-κB p65表達，改善結(jié)腸組織病理形態(tài)，減輕炎癥反應，促進黏膜恢復進而防治UC[58-63]。
翟艷會等[64]研究發(fā)現(xiàn)痛瀉要方1.4～5.6 g/kg可抑制肝郁脾虛型UC大鼠模型的JAK/ STAT信號通路，降低IL-6、STAT3水平，從而發(fā)揮治療UC的作用。痛瀉要方11～44 g/kg可通過上調(diào)肝郁脾虛型UC大鼠結(jié)腸黏膜ERK1/2、磷酸化絲裂原活化蛋白激酶激酶1/2、p38/MAPK mRNA表達，激活MAPK信號通路，起到治療UC的作用[65-66]。痛瀉要方7.8 g/kg可增加骨髓來源間充質(zhì)干細胞（mesenchymalstem cells，MSCs）、減少外周血來源MSCs，提高SDF-1、CXCR4、VCAM-1和VLA-4的表達，增強BMSCs的遷移能力，改善UC大鼠結(jié)腸組織病理狀態(tài)，修復腸黏膜，達到治療UC的目的[37-38,67]。羅
運鳳等[68]研究發(fā)現(xiàn)痛瀉要方2.5～11.0 g/kg可上調(diào)TNBS誘導的大鼠結(jié)腸5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）轉(zhuǎn)運蛋白和VIP的表達，降低5-HT和神經(jīng)肽Y的水平，調(diào)節(jié)腸道動力，從而治療UC。痛瀉要方2.5～25.0 g/kg能下調(diào)肝郁脾虛型UC模型大鼠結(jié)腸黏膜COX-2、CD44、CD62p、C/EBP同源蛋白（C/EBP homclogy protein，Chop）、Casepase-3、丙二醛、iNOS和一氧化氮的表達，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的細胞凋亡，提高SOD、MPO和總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）水平，促進潰瘍的愈合從而治療UC[63,68-73]。朱向東等[72]研究發(fā)現(xiàn)痛瀉要方11～44 g/kg能下調(diào)肝郁脾虛型UC模型大鼠ICAM-1水平，阻止并減輕結(jié)腸組織損傷，起到治療UC的作用。
痛瀉要方合四逆散《傷寒論》，由白術、白芍、陳皮、防風、炙甘草、枳實、柴胡、芍藥組成，具有調(diào)和肝脾、補脾柔肝、祛濕止瀉、透邪解郁、疏肝理脾之功效。主治腸鳴腹痛、大便泄瀉、瀉必腹痛。方中白術補脾燥濕、止瀉；白芍柔肝緩急止痛；陳皮醒脾和胃、燥濕理氣；柴胡疏肝解郁、調(diào)節(jié)氣機；枳實理氣導滯，又可助柴胡解郁；木香行氣止痛、健脾和胃；延胡索活血散瘀、行氣止痛；加少量防風辛散而解肝郁，與白術和陳皮合用，又可燥濕止瀉；甘草調(diào)和諸藥。諸藥配伍，疏肝理氣、健脾和中、補脾勝濕而止瀉、柔肝理氣而止痛，使脾健肝柔、痛瀉自止。
文云波等[74]發(fā)現(xiàn)，痛瀉要方合四逆散加味可有效改善肝郁脾虛型UC患者的臨床癥狀和焦慮抑郁情緒，其作用機制可能與調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞平衡、激活免疫功能，抑制單核細胞趨化蛋白-1、TGF-β、5-HT及二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）的分泌有關。
2.4.3 四逆散
四逆散出自《傷寒論》，由甘草、枳實、柴胡、芍藥組成，具有疏肝和胃、透達郁陽的功效，主治陽郁厥逆、肝脾氣郁。方中柴胡苦辛微寒而性升，入肝膽經(jīng)，和利樞機、疏肝解郁、透達郁陽；枳實苦瀉辛散而性降，歸脾胃經(jīng)，行氣破滯、以運中土，與柴胡相配，一升一散，疏肝調(diào)胃，則氣機調(diào)暢；芍藥養(yǎng)陰柔肝，入血分行血滯，與柴胡相配一散一收，疏肝而不傷陰，與枳實相配，行氣和血；炙甘草甘緩和中、補益脾胃，與芍藥相配則酸甘化陰、緩急止痛；4藥合用，調(diào)肝胃（脾）、和氣血、通陽氣、除厥逆。
易文等[75]研究發(fā)現(xiàn)四逆散1.0～2.0 g/kg可降低TNBS法復制的UC小鼠模型的IL-1β、IL-6、TNF-α、巨噬細胞游走抑制因子、CD74、磷酸化核因子-κB抑制蛋白α（phospho- inhibitory subunit of NF-κBα，p IKBα）和NF-κB p65表達水平，升高IL-4、IL-10表達，減輕促炎因子對結(jié)腸黏膜造成損傷。四逆散1.75 g/kg可降低免疫法制備的UC小鼠模型IL-6、IL-1β、NF-κB、ICAM-1、VCAM-1表達，提高IL-13表達[76-78]。
固腸止瀉丸收載于《中國藥典》2015年版，由烏梅或烏梅肉、黃連、干姜、木香、罌粟殼、延胡索組成。具有散寒行氣、澀腸止瀉、溫中止痛的功效，主治肝脾不和、瀉痢腹痛、慢性非特異性UC。方中烏梅酸澀，澀腸止瀉，用于久瀉久痢，是為君；黃連苦寒，清熱燥濕止瀉，罌粟殼澀腸止瀉止痛，2藥祛邪與固澀兼顧，是為臣；干姜辛熱，溫暖脾胃，佐制黃連苦寒之性；大香、延胡索合用，行氣導滯散痞止痛，是為佐。諸藥合用，共奏調(diào)和肝脾、澀腸止痛之功。
王惟浩[79]研究發(fā)現(xiàn)采用束縛應激＋間斷禁食＋4% DSS溶液自由飲用誘導的肝郁脾虛型UC大鼠模型，固腸止瀉丸1.5～4.5 g/kg可以通過阻斷NF-κB信號通路減少UC大鼠細胞因子的釋放，并調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白Bcl-2，減少細胞壞死，愈合潰瘍，從而改善肝郁脾虛證。固腸止瀉丸2.4～9.6 g/kg可降低TNBS誘導的UC大鼠模型炎癥因子的水平，減少結(jié)腸中內(nèi)皮細胞及色氨酸羥化酶表達量，改變結(jié)腸中TNF-α及IL-10的含量從而調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡、降低MPO活性及5-HT含量[80-82]。
固腸止瀉丸1～4 g/kg可改善DNCB免疫加乙酸局部灌腸法誘導的UC大鼠模型的癥狀，腸內(nèi)潰瘍數(shù)目減少，潰瘍面積減小[82]?；诰W(wǎng)絡藥理學和分子對接技術結(jié)果表明固腸止瀉丸可能通過TNF、NF-κB、細胞凋亡、MAPK等信號通路，發(fā)揮抗炎、促進炎性細胞凋亡、修復受損黏膜的作用，以達到治療UC目的[83]。徐小平等[84]通過動物腹瀉模型、體內(nèi)外抗菌及鎮(zhèn)痛實驗，證實固腸止瀉丸具有止瀉、抗菌、鎮(zhèn)痛等作用。
綜上，疏肝理氣、健脾和中類方藥通過調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)腸道平滑肌、調(diào)控細胞凋亡等途徑發(fā)揮治療UC的作用，見圖4。
瘀血既是UC的病理產(chǎn)物，也是UC的致病因素[85]，對此，采用活血化瘀、理腸通絡之法，可改善腸中瘀血不除、潰瘍不愈等證。
少腹逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》卷下。由小茴香（炒）、干姜（炒）、元胡、沒藥（研）、當歸、川芎、官桂、赤芍、蒲黃（生）、五靈脂（炒）組成，水煎服。具有活血祛瘀、溫經(jīng)止痛的功效，主治少腹寒凝血瘀等證。方中當歸、赤芍、川芎入肝經(jīng)，行氣活血化瘀，共為君藥；蒲黃、五靈脂活血理氣、化瘀止痛，元胡理氣止痛，沒藥散瘀定痛、消腫生肌，共為臣藥；小茴香、干姜、官桂味辛而性溫熱，入肝腎而歸脾經(jīng)，溫通經(jīng)脈、理氣活血，共為佐藥；諸藥合用，共奏活血化瘀、通絡止痛之功。
藥理研究表明，當歸多糖通過抑制IL-6、一氧化氮、TNF-α、IL-1β、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等炎癥介質(zhì)的釋放，阻斷NF-κB和MAPK等信號通路的表達，從而起到抗炎作用[86]。同時川芎中蒿苯內(nèi)酯通過抑制組織因子蛋白的表達起到抗血栓的作用[87]。因此，少腹逐瘀湯通過抗血栓、抑制炎癥介質(zhì)的釋放從而抑制炎癥信號通路的表達，達到治療UC的目的。目前對少腹逐瘀湯的臨床研究較為深入，通過灌腸法治療UC療效顯著[88]，但病證模型下系統(tǒng)的藥理學機制研究目前尚未報道。
結(jié)腸寧灌腸劑收載于《新藥轉(zhuǎn)正標準》第10冊，由蒲黃和丁香蓼組成，具有活血化瘀、清腸止瀉之功，常用于治療慢性結(jié)腸炎性腹瀉（慢性菌痢、慢性結(jié)腸炎、UC）。蒲黃能活血化瘀、涼血止血，丁香蓼可清熱解毒、化瘀止血，二者相須，共奏活血化瘀、清腸止瀉之功。藥理研究發(fā)現(xiàn)，在DSS誘導的大鼠UC模型中，結(jié)腸寧灌腸劑可通過上調(diào)血清和腸黏膜組織IL-10、下調(diào)γ干擾素水平維持Th1/Th2細胞平衡，提高免疫力，從而改善由DSS誘導的UC大鼠模型炎癥[89]。蒲黃通過改善局部微循環(huán)達到抗腫脹的目的。丁香蓼中分離得到的結(jié)晶次訶子酸、沒食子酸均有抑菌效果[90]。因此，結(jié)腸寧灌腸劑可通過改善微循環(huán)、抑菌、調(diào)節(jié)IL-10、γ干擾素水平，維持Th1/Th2細胞平衡，提升免疫力，起到治療UC的作用。
血府逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》卷上。由當歸、生地黃、桃仁、紅花、枳殼、赤芍、柴胡、甘草、桔梗、川芎、牛膝組成，具有活血化瘀、行氣止痛之功，主治血瘀證。方中桔梗開宣肺氣，枳殼、柴胡、甘草調(diào)氣疏肝，治氣分郁結(jié)、瘀去瘀疏、氣血調(diào)和則諸病可愈；當歸、地黃補血滋陰，活血而無耗血之慮，理氣而無傷陰之弊；方中牛膝、枳殼之降，桔梗、柴胡之升，可調(diào)理氣血升降；諸藥合用，共奏活血化瘀、行氣止痛之功。藥理研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯可有效降低TNBS誘導UC大鼠模型的結(jié)腸損傷指數(shù)、降低血清中TXB2、血管性假血友病因子抗原（vWF∶Ag）、ICAM-1含量[91]。因此，血府逐瘀湯通過抗血小板聚集，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞功能等作用，促進炎癥的吸收和組織的修復，達到治療UC的目的[92]。
膈下逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》卷上。由五靈脂（炒）、當歸、川芎、桃仁（研泥）、丹皮、赤芍、烏藥、元胡、甘草、香附、紅花、枳殼組成。水煎服，具有活血化瘀、行氣止痛之功，主治積聚痞塊、血瘀氣滯等癥。方中當歸、川芎、赤芍活血養(yǎng)血，去瘀而不傷陰血，共為君藥；丹皮、紅花、桃仁、五靈脂破血逐瘀，共為臣藥；香附、烏藥、枳殼、元胡行氣止痛，共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥為使藥；諸藥配合，共奏活血祛瘀、散結(jié)消痞之功。
當歸多糖可通過抑制IL-6、一氧化氮、TNF-α、IL-1β、PGE2等炎癥介質(zhì)的釋放，阻斷NF-κB和MAPK等炎癥信號通路表達，從而起到抗炎作用[84]。桃仁中的甘油三油酸酯可發(fā)揮抗凝作用，改善血液循環(huán)。桃仁蛋白能促進IL-2、IL-4重組蛋白的分泌，提升免疫力[93]。赤芍中芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷等可降低凝血因子活性和血小板聚集，起到抗凝血作用[94]。因此，膈下逐瘀湯通過抑制炎癥介質(zhì)釋放、改善血液循環(huán)、提升免疫力達到治療UC的目的。已有研究表明，膈下逐瘀湯可以降低患者體內(nèi)D-二聚體水平，改善活動期UC腸壁微循環(huán)[95]。但病證模型下的系統(tǒng)藥理學機制研究尚未報道。
失笑散出自《太平惠民和劑局方》，全方由蒲黃（炒香）、五靈脂（酒研，淘去沙土）2味藥組成，具有活血祛瘀、散結(jié)止痛之功。方中五靈脂苦咸甘溫，入肝經(jīng)血分，有通利血脈、散瘀止痛之功；蒲黃甘平，行血消瘀，炒后能止血，二者相須為用，可活血化瘀、散結(jié)止痛。與米醋、黃酒調(diào)制使用，可增強其活血化瘀通絡之力。
蒲黃中的黃酮苷可有效延長家兔體外血漿活化凝血活酶時間，具有抗凝血作用[96]。五靈脂水提物可明顯抑制由二磷酸腺苷、膠原誘導的家兔血小板聚集，發(fā)揮抗凝作用；同時提高正常NIH小鼠T淋巴細胞向淋巴母細胞的轉(zhuǎn)化的功能，提升小鼠免疫力。五靈脂的醋酸乙酯提取物可降低PGE的含量，起到抗炎作用[97]。雖然失笑散在臨床方面和藥理研究方面雖尚無較深入的研究，但通過對單獨藥味的藥理研究，可以推測失笑散主要通過抗凝、抗炎、提升免疫力發(fā)揮治療UC的作用。
綜上，活血化瘀、理腸通絡類方藥主要通過抑制凝血因子活性和血小板聚集，加速血液循環(huán)，促進腸黏膜潰瘍恢復；通過抑制IL-6、一氧化氮、TNF-α、IL-1β、PGE2、IL-10等炎癥介質(zhì)的釋放發(fā)揮抗炎作用；同時通過維持Th1/Th2細胞平衡、提升T淋巴細胞向淋巴母細胞的轉(zhuǎn)化功能和免疫力，證實中醫(yī)活血化瘀、理腸通絡的可行性，見圖5。
UC多為寒熱錯雜、本虛標實之證。胃寒脾虛失健是發(fā)病之根本，大腸濕熱是發(fā)病之標。因此，溫補脾腎、清利大腸濕熱可實現(xiàn)標本兼治、寒熱并調(diào)之功[98]。
2.6.1 烏梅丸
烏梅丸源自張仲景《傷寒論》厥陰篇中“蛔厥者，烏梅丸主之。又主久利”。由烏梅、細辛、干姜、黃連、當歸、附子、蜀椒、桂枝、人參、黃柏組成。具有緩肝調(diào)中、清上溫下的功效，主治蛔厥和久痢。方中烏梅為君，其味酸入肝，緩肝之急，以防克脾，又酸澀收斂以止瀉，兼能生津；臣以當歸、桂枝以養(yǎng)血補肝、溫陽通脈、疏木達郁；佐使人參、干姜、附子、蜀椒、細辛溫煦脾腎、益氣和中；反佐黃連、黃柏味苦性寒以上清郁熱、寓泄于補[99]。
藥理研究表明，糾正促炎因子與抗炎因子失衡是治療UC的有效途徑[100]。烏梅丸水提液7.2～28.8 g/kg可抑制TNBS／乙醇灌腸法誘導UC模型大鼠結(jié)腸IL-6、TNF-α和COX-2表達，減少UC促炎因子的分泌，進而減輕炎癥損傷，遏止炎癥進程[101]，此外，烏梅丸水提液可通過抑制大鼠結(jié)腸上皮細胞Fas、FasL mRNA、Caspase-3表達，改善大鼠結(jié)腸上皮細胞的過度凋亡[102]，通過抑制IL-6/ JAK/STAT3信號通路的異?；罨纳平Y(jié)腸黏膜炎癥浸潤[103]。
烏梅丸水煎劑13.3～53.2 g/kg可修復UC大鼠結(jié)腸黏膜屏障的作用，且呈劑量相關性，其機制可能與促進UC大鼠結(jié)腸上皮組織黏蛋白2、三葉因子3表達有關[104]。SOD與丙二醛作為檢測結(jié)腸黏膜脂質(zhì)過氧化反應強度的指標，烏梅丸及其拆方的抗氧化實驗表明，烏梅丸及辛開苦降配伍方藥可通過升高大鼠結(jié)腸黏膜組織SOD水平，降低丙二醛水平減輕結(jié)腸黏膜脂質(zhì)過氧化反應以治療UC[105]。
半夏瀉心湯出自《傷寒論》第149條：“但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯”。由半夏、干姜、黃芩、黃連、人參、炙甘草、大棗組成。全方辛開苦降，有寒熱平調(diào)、消痞散結(jié)的功效，用于治療中氣不足、寒熱錯雜、氣機升降出入失常、氣機壅滯而致的心下痞。方中半夏辛熱為君，降逆止嘔、散結(jié)除痞；臣以干姜辛熱助半夏溫中散寒，黃芩、黃連清熱燥濕開痞；佐以人參、大棗甘溫，以補脾虛；甘草和中，調(diào)和諸藥為使。
臨床研究及Meta分析發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可有效調(diào)節(jié)UC患者血清炎癥因子水平，改善UC患者臨床癥狀，具有安全性高，不良反應少等優(yōu)點[106-107]。趙卓等[108]研究發(fā)現(xiàn)夏瀉心湯6.3 g/kg可以抑制2.5% DSS溶液2 mL/d誘導的UC模型大鼠細胞焦亡，其作用機制可能為調(diào)控NLRP3/Caspase-1通路，緩解UC大鼠的炎癥反應。半夏瀉心湯3.9～11.7 g/kg通過升高閉鎖小帶蛋白-1（zonula occluden-1，ZO-1）和Occludin的表達，改善TNBS／乙醇灌腸法誘導的小鼠UC模型中腸道黏膜屏障功能的作用機制，抑制TLR4的表達，減少IκB-α的磷酸化降解，促使NF-κB與IκB-α結(jié)合，抑制NF-κB的活化，進而減輕大鼠結(jié)腸炎癥反應[109-110]。另有研究顯示，半夏瀉心湯及其拆方能有效緩解UC大鼠模型的癥狀，其作用機制可能與抑制炎性因子TNF-α、IL-1和PGE2有關[111]。
2.6.3 甘草瀉心湯
甘草瀉心湯源自于《傷寒論》第158條“傷寒中風，醫(yī)反下之，其人下利，日數(shù)十行，谷不化，腹中雷鳴，心下痞硬滿，干嘔心煩不得安。醫(yī)見心下痞，謂病不盡，復下之，其痞益甚，此非結(jié)熱，但以胃中虛，客氣上逆，故使硬也。甘草瀉心湯主之?！庇筛什?、黃芩、干姜、半夏、大棗、黃連組成，有益氣和胃、消痞止嘔的功效，用以治療脾胃虛弱、心下痞硬而滿、腹中雷鳴、下利頻作、水谷不化等癥。方中重用炙甘草為君，甘溫健脾和中；臣以炒黨參、大棗補脾氣之虛，并可降干姜、半夏之辛熱而防止傷陰；制半夏、干姜辛開散脾氣之寒，黃連、黃芩苦降清胃腸之熱，共為本方佐使。
現(xiàn)代藥理研究表明，甘草瀉心湯8 g/kg可顯著改善DSS誘導的UC小鼠模型的癥狀，其機制可能為通過抑制蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（proteinkinase R-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）/真核細胞起始因子-2α（eukaryotic initiation factor- 2α，eIF-2α）/Chop凋亡信號通路，減少腸上皮細胞凋亡、降低腸上皮通透性，從而保護腸黏膜屏障穩(wěn)態(tài)[112]。甘草瀉心湯11.72 g/kg在二硝基氯苯-乙酸復合法誘導的UC大鼠模型中，可顯著降低UC大鼠結(jié)腸組織中的TLR4、NF-κB p65陽性表達，降低促炎因子IL-6、IL-8水平，上調(diào)抗炎因子IL-10的水平，其機制可能是通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB為核心的炎癥信號通路，參與免疫調(diào)節(jié)而實現(xiàn)[113]。
甘草瀉心湯6 g/kg聯(lián)合血竭375 mg/kg治療可顯著降低UC大鼠結(jié)腸疾病活動指數(shù)（disease activity index，DAI）、結(jié)腸粘膜損傷指數(shù)及病理組織學評分，抑制UC大鼠血清IL-6、TNF-α的表達，改善DSS誘導的UC模型大鼠癥狀[114]。Meta分析結(jié)果表明甘草瀉心湯加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療UC在提高總有效率及痊愈率，改善血清炎癥因子水平，減少不良反應方面均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)療法，安全性較高，且該方能有效減輕UC的臨床癥狀和腸鏡下評分，與美沙拉嗪等藥物聯(lián)用能進一步提高臨床療效[115-117]。
生姜瀉心湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治法下》157條：“傷寒，汗出解之后，胃中不和，心下痞硬，干噫食臭，脅下有水氣，腹中雷鳴下利者，生姜瀉心湯主之?！庇缮⒏什?、人參、干姜、黃芩、半夏、黃連、大棗組成。全方寒而不凝，共奏溫通氣機、補益脾胃、散痞清心的功效，主要用于治療水熱互結(jié)、胃中不和、心下痞硬、干噫食臭、腹中雷鳴下利之證。方中生姜可辟穢化濁、宣散水氣，佐以黃連和黃芩苦寒，不但能夠祛腸內(nèi)濕熱，還能夠聯(lián)合生姜消痞散結(jié)、調(diào)節(jié)中焦氣機，半夏可降逆化飲，甘草、大棗及黨參助脾化濕、補虛扶中。
現(xiàn)代藥理研究表明，生姜瀉心湯0.7 g/kg可顯著降低TNBS及50%乙醇溶液誘導的UC模型大鼠血清和結(jié)腸組織內(nèi)炎性因子表達，促進抗炎因子IL-10表達以及抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-8及IL-6等的表達，并且抑制NF-κB、TLR4的表達[118]。生姜瀉心湯可降低寒熱錯雜型功能性消化不良患者血清D-乳酸、DAO水平，改善患者臨床癥狀，提高患者胃動力，增強患者胃腸功能，并修復腸道損傷[119]。
綜上，溫中補虛、清熱化濕類方藥可通過調(diào)控NLRP3/Caspase-1、IL-6/JAK/STAT3等信號通路，影響COX-2、IL-10、TNF-α表達及抑制結(jié)腸上皮細胞凋亡，修復腸道黏膜屏障、抗氧化損傷等發(fā)揮治療UC的作用，證實中醫(yī)溫中補虛、清熱化濕治法的可行性，見圖6。
UC活動期以濕熱毒邪蘊結(jié)為主要病機，故清熱解毒是治療本病的基礎，治療應采用清熱解毒、涼血止痢之法，以改善免疫功能及腸黏膜屏障。
2.7.1白頭翁湯
白頭翁湯出自《傷寒論》，由白頭翁、黃柏、黃連、秦皮組成，具有清熱解毒、涼血止痢的功效。方中白頭翁入大腸經(jīng)，乃治熱毒血痢之要藥，為君；黃連苦寒，瀉火解毒、燥濕厚腸，為治痢要藥；黃柏善清下焦?jié)駸岫沽。?藥共助白頭翁清熱解毒燥濕，為臣；秦皮苦寒而澀，既清熱解毒、又兼以澀腸止痢，為佐；四藥清熱解毒止痢藥合用，為治熱毒血痢之良方。
白頭翁湯0.3 mL/20 g可顯著降低TNBS/乙醇混合液灌腸法誘導的UC模型小鼠血清中IL-6水平[120]。此外，針對UC患者采用給予柳氮磺吡啶結(jié)腸溶膠囊結(jié)合白頭翁湯臨床治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可抑制患者體內(nèi)促炎因子IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α的產(chǎn)生與釋放，促進抗炎因子IL-10的分泌，修復腸道黏膜，緩解UC癥狀[121]。白頭翁湯醇提物200 μL/只治療噁唑酮結(jié)腸炎模型持續(xù)7 d，可顯著降低UC模型小鼠中自然殺傷T細胞中IL-13的表達，提高結(jié)腸上皮組織細胞連接蛋白的表達[122]。白頭翁湯可顯著降低DSS誘導的UC小鼠模型結(jié)腸組織中IL-1β、TNF-α和IL-17水平，抑制炎癥因子的表達，增加UC小鼠腸道擬桿菌的相對豐度，降低厚壁菌門、變形菌門的相對豐度，維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)和多樣性，增加腸道菌群和腸道短鏈脂肪酸的含量，修復結(jié)腸黏膜屏障[123]。
王亞東等[124]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁湯正丁醇提取物可以通過抑制NLRP3炎癥小體的過度活化，阻斷IL-1β與IL-18產(chǎn)生，進而發(fā)揮抗UC作用。Bian等[125]和周鵬志等[126]研究發(fā)現(xiàn)miR-19a在UC中表達顯著下調(diào)，ig小鼠1.125 g/mL白頭翁湯170 μL miR-19a水平顯著回調(diào)，提示白頭翁湯可以通過增加miR-19a表達減輕炎癥的作用，從而對小鼠實驗性UC產(chǎn)生一定的療效。另有研究表明，白頭翁湯可調(diào)節(jié)UC患者機體Th17/Treg平衡，改善免疫紊亂，抑制UC模型小鼠腸道炎癥[127]。此外，采用加味白頭翁湯（白頭翁湯加三七、秦皮、槐花、黃芪、虎杖、金銀花、青蒿、甘草）可進一步降低UC患者低氧應激時血清中HIF-1α和DAO水平，維護其腸道黏膜屏障的功能，促進患者腸黏膜營養(yǎng)功能的恢復[128]。
錫類散出自《金匱翼》卷5，由西牛黃、冰片、珍珠、人指甲（男病用女、女病用男）、象牙屑（焙）、壁錢（焙，土壁磚上者可用，木板上者不可用）、青黛（去灰腳凈）組成，具有清熱解毒、化腐生肌的功效[3]。Zhang等[129]采用雙盲隨機臨床試驗，對比研究中藥錫類散與地塞米松治療輕/中度潰瘍性，發(fā)現(xiàn)錫類散灌腸劑與地塞米松灌腸劑效果相當，提示錫類散可能成為治療輕中度活動性UC的替代藥物。此外，采用愈潰湯加錫類散灌腸治療126例UC患者，發(fā)現(xiàn)錫類散對結(jié)腸潰瘍糜爛有較好的作用[130]。同樣，對比研究是否采用加入錫類散灌腸治療UC患者，發(fā)現(xiàn)加入錫類散治療后療效可顯著提高[131]。
槐花散出自《普濟本事方·腸風瀉血痔漏臟毒》。由槐花（炒）、柏葉（爛杵，焙）、荊芥穗、枳殼（麩炒）各等分組成，具有清腸涼血、疏風行氣的功效，主治于風熱濕毒、壅遏腸道、損傷血絡證[132]。方中槐花苦微寒，善清大腸濕熱、涼血止血，為君；側(cè)柏葉味苦微寒，清熱止血，可增強槐花涼血止血之力，為臣；荊芥穗辛散疏風、微溫不燥，炒用入血分而止血，用枳殼行氣寬腸，共為佐；諸藥合用，既能涼血止血，又能清腸疏風，俟風熱、濕熱邪毒得清，則便血自止。
現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，槐花散0.07～0.14 g/mL可以改善DSS誘導的UC小鼠DAI評分，下調(diào)促炎因子IL-6、IL-17的表達，從而減輕結(jié)腸組織病理損傷[133]。Zdravkovic等[134]發(fā)現(xiàn)花散可升高UC小鼠血清中IL-10水平，降低IL-17水平，提高Treg細胞的比例，從而起到改善腸道炎癥的作用，對維持腸道穩(wěn)態(tài)有著積極的影響。此外，利用槐花散合煎液、醋酸乙酯及水層部位0.43 g/mL ig UC大鼠模型，可顯著降低血清中TNF-α、MPO炎癥因子水平和DAI值；緩解炎癥細胞浸潤[135]。Chen等[136]研究發(fā)現(xiàn)槐花散在體外RAW264.7細胞模型中，能有效抑制炎癥細胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β的釋放，主要是通過抑制表皮生長因子受體/PI3K/Akt/HIF-1/血管內(nèi)皮生長因子信號通路發(fā)揮治療作用。
綜上，清熱解毒、涼血止痢類方藥可通過抗炎、調(diào)節(jié)腸道菌群，改善免疫及腸黏膜屏障等功能治療本病，見圖7。
本文系統(tǒng)總結(jié)了UC中醫(yī)認識、辨治方藥和7種中醫(yī)治法經(jīng)典方藥的藥理學特征和作用機制研究進展。7法方藥可以減輕氧化應激、改善免疫細胞平衡、抑制免疫炎癥、誘導細胞自噬、促進炎癥細胞的凋亡、調(diào)節(jié)腸道菌群，最終實現(xiàn)腸黏膜修復，改善UC的臨床癥狀。清熱化濕、調(diào)氣行血類方藥適用于濕蒸熱壅者，具有調(diào)節(jié)炎癥通路，清除活性氧的過量生成以減輕腸道炎癥、氧化應激反應的作用；健脾益氣、化濕止瀉類方藥適用于脾虛濕阻者，具有提高機體免疫功能、促進干細胞歸巢、維持腸上皮細胞緊密連接、調(diào)節(jié)黏附分子、從而促進受損腸道組織的恢復的作用；健脾溫腎、溫陽化濕類方藥適用于脾虛失健、腎陽虧虛者，可抑制結(jié)腸黏膜自噬，調(diào)節(jié)免疫細胞的分化與平衡，修復腸道黏膜損傷；疏肝理氣、健脾和中類方藥適用于肝郁脾虛者，具有調(diào)節(jié)腸道平滑肌、調(diào)控細胞凋亡、抗氧化、調(diào)節(jié)細胞黏附分子、炎癥因子水平的作用；活血化瘀、理腸通絡類方藥適用于腸絡失和、瘀血濕阻者，具有抑菌、抗凝、提高血管通透性、改善腸壁循環(huán)、促進潰瘍愈合等方面作用；溫中補虛、清熱化濕類方藥適用于脾虛胃熱、寒熱錯雜者，通過有效抑制胃腸道收縮，保護胃黏膜，實現(xiàn)緩解腹痛、腹瀉的癥狀；清熱解毒、涼血止痢類方藥適用于熱毒熾盛者，通過調(diào)節(jié)腸道免疫反應，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)和多樣性，防治潰瘍組織惡變來達到治療目的，見圖8。
盡管在中醫(yī)思想指導下臨床上涌現(xiàn)了眾多治療UC的經(jīng)典方和中成藥，臨床使用時，應在辨證患者不同病癥類型、結(jié)合方藥各自藥理學特征和作用機制，精準施治，以發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治的特色和精準治療作用。
因此，歸納總結(jié)7法辨治方藥的藥理作用和機制，有助于厘清中醫(yī)藥治療UC的功效作用途徑，為精準發(fā)現(xiàn)、系統(tǒng)整合中醫(yī)藥治療UC的靶點與機制，建立符合中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代臨床藥理學特征的中藥治療UC的療效評價體系，為中醫(yī)藥治療UC提供現(xiàn)代科學依據(jù)。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
參考文獻（略）
來 源：龔立平，鮮于俊杰，朱曉敏，張?zhí)煊睿顦s榮，陳思祎，沈顯輝，劉 穎，張慧杰，孫 蓉．潰瘍性結(jié)腸炎-辨治方藥功效特征與藥理機制研究進展 [J]. 中草藥, 2023, 54(8):2618-2635.
