高血壓是當(dāng)今世界最常見的心血管疾病之一，也是心腦血管疾病的主要危險因素。流行病學(xué)研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%，歐美一些發(fā)達國家為20%。我國高血壓患病率約為12%，現(xiàn)有高血壓患者數(shù)超過1億人，且每年以300萬人的速度增長。

    當(dāng)前用于抗高血壓的藥物主要分為利尿劑、β-阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）、作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物、交感神經(jīng)阻滯劑等幾大類。其中，鈣拮抗劑作為抗高血壓一線藥物的地位，在1999年WHO/ISH高血壓防治指南和2003年歐洲高血壓防治指南中均得到了肯定。鈣拮抗劑降壓效果確切,服用方便,價格便宜,加之近年陸續(xù)上市了一些緩控釋制劑,減少了不良心血管事件的發(fā)生,受到臨床醫(yī)生和患者的歡迎。近年發(fā)表的一些有關(guān)鈣拮抗劑的大型臨床研究，如HOT、STOP－2和NORDIL等，均證實鈣拮抗劑可使高血壓患者獲益。另外有研究表明鈣拮抗劑預(yù)防高血壓引起的腦卒中有優(yōu)勢，在一些活性藥物對照的抗高血壓大型臨床研究中，鈣拮抗劑均有明顯的優(yōu)勢。這些研究進行綜合分析的結(jié)果顯示，所有鈣拮抗劑的卒中發(fā)生率較利尿劑和β受體阻滯劑低7.2％（P＝0.09）。

    目前國內(nèi)主要使用的是新的第二代、第三代鈣拮抗劑品種，它們克服了傳統(tǒng)的鈣拮抗劑不良反應(yīng)較多的缺點，有高度的血管選擇性，擴張冠狀動脈，并改善側(cè)枝循環(huán)，而且維持時間長等明顯優(yōu)點。

    鈣拮抗劑類藥物可以說是國內(nèi)抗高血壓治療的支柱藥物，占領(lǐng)著很大的高血壓藥物應(yīng)用市場，無論從品種數(shù)量還是年銷售金額方面近幾年均排序第1。從近兩年來銷售金額上看，國內(nèi)鈣拮抗劑市場呈現(xiàn)持續(xù)平穩(wěn)增長的趨勢（如圖1），僅在2003年春夏季“非典”時期市場整體受挫的情況下，曾一度走低，出現(xiàn)了一個較為明顯的低谷。

                         圖1 2002年－2004年鈣拮抗劑市場銷售變化曲線圖


    從2004年主要鈣拮抗劑市場份額占有圖（見圖2）上可以看出，前6位的品種依次為氨氯地平，硝苯地平，非洛地平，尼莫地平，地爾硫卓，氟桂利嗪。除了地爾硫卓、氟桂利嗪等幾個品種外，目前應(yīng)用最多的就是新的二氫吡啶類，不論是應(yīng)用數(shù)量還是金額均占到絕大多數(shù)。銷售前幾位藥品均由外資或合資企業(yè)生產(chǎn)。其中，大連輝瑞公司的氨氯地平(洛活喜)自1999年起一直穩(wěn)居降壓藥第一名。2003年此品種占同類藥物的31.2%，2004年上升為35.4%。第二名硝苯地平2003年及2004年的銷售金額占醫(yī)院購藥金額總量近25%。第三名尼莫地平是由德國拜耳生產(chǎn)，阿斯利康的非洛地平緩釋劑型保持在第四位（如圖2）。


                         圖2 2004年主要鈣離子通道阻滯劑市場份額占有圖


    從制劑類型上看，目前短效制劑的用量在逐年下降，而具有半衰期長、提供24h 平穩(wěn)血藥濃度、服藥方便等優(yōu)點的長效品種氨氯地平和非洛地平的用量近年來始終占據(jù)前幾位。這是由于短效的鈣離子拮抗劑可能引發(fā)正常細胞癌變以及血藥濃度不穩(wěn)定，可引起血壓明顯波動、增加心律失常和死亡率，且呈劑量依賴性。另外近年上市的硝苯地平緩控釋制劑的應(yīng)用也受到了臨床的廣泛歡迎，其市場銷售近年有了較大的增長，2004年流動年度增長率達到了31.2％（見圖3）。

 
                    圖3 2002-3Q～2004-3Q鈣拮抗劑類藥銷售金額流動年度增長率


    領(lǐng)先品種分析

    氨氯地平-  高血壓藥物中的常青樹，生機盎然

    是由輝瑞公司開發(fā)的新型長效1 ,4 - 二氫吡啶類鈣拮抗劑，其能抑制血管平滑肌的鈣內(nèi)流,有明顯擴張外周動脈作用,是治療Ⅰ, Ⅱ期高血壓較理想的藥物。

    該藥品的成功得益于它杰出的療效、起效和緩、可以達到對高血壓和心絞痛的24小時穩(wěn)定控制，以及極佳的安全性和耐受性。其每日一次的方便劑量、避免短效制劑一日多次服藥造成的血壓波動對心、腦、腎等重要靶器官的損害，減少心血管事件的發(fā)生。在同類藥物中，由于該藥在降壓同時可控制心肌缺血，改善心絞痛發(fā)生，并對心肌無負性肌力作用，所以對房室傳導(dǎo)阻滯伴有高血壓的病人，推薦使用此藥。當(dāng)心力衰竭病人合并患有高血壓和心絞痛時，該藥也為首選。2004年最新的臨床研究結(jié)果顯示，它還具有抗動脈粥樣硬化作用，長期應(yīng)用于冠心病患者可顯著減少心血管事件和操作的總和并顯著減少冠心病相關(guān)醫(yī)療費用，而且苯磺酸氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓藥物組合在效果上好于傳統(tǒng)的降壓藥物組合。一項長達4年的最新國際多中心臨床試驗比較了苯磺酸氨氯地平和血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦的療效，結(jié)果表明，兩種藥物都降低了血壓，絡(luò)活喜組的降壓效果更好，尤其在治療早期，并在試驗中保持著比纈沙坦組更好的血壓控制。

    此藥已被列為國家醫(yī)保乙類目錄，近幾年的銷售呈強勁增長態(tài)勢（見圖4），2004年其市場份額占到鈣拮抗劑市場份額的三分之一強，比起2003年無論是銷售金額還是市場份額都有了明顯的增長，流動年度增長率達到47.5％（圖3），預(yù)計其將會繼續(xù)產(chǎn)生大量的銷售額?？梢哉f，與這些年“你方唱罷我登場”、“各領(lǐng)風(fēng)騷三五年”的很多“廣告明星式”產(chǎn)品相比，擁有11年歷史的氨氯地平，越來越顯出“常青”本色。


                          圖4鈣拮抗劑中幾個領(lǐng)先藥物的銷售金額變化圖


    國內(nèi)市場業(yè)績獨占鰲頭是外資品牌大連輝瑞生產(chǎn)的絡(luò)活喜（苯磺酸氨氯地平），國內(nèi)廠家市場業(yè)績較好的是北京賽科藥業(yè)和吉林天風(fēng)制藥。

    苯磺酸左旋氨氯地平（商品名：施慧達）是苯磺酸氨氯地平的左旋體，與氨氯地平相比，它去掉了無活性的右旋氨氯地平，故而副作用更小。苯磺酸左旋氨氯地平片由國家藥品監(jiān)督管理局1999年批準(zhǔn)上市，屬于國家基本藥物，被列為醫(yī)保乙類品種，其市場銷售強勁，2003年－2004年流動年度增幅高達80.2％。。國內(nèi)生產(chǎn)廠家是吉林天風(fēng)制藥。2003年，石藥集團的歐意藥業(yè)馬來酸左旋氨氯地平片批準(zhǔn)上市。


    硝苯地平－緩控釋劑型大行其道

    由拜耳公司開發(fā)的選擇性鈣離子通道阻滯劑，于1985年上市，多年來穩(wěn)居全球暢銷藥行列，其價格較低，降壓作用強大，是目前最常用的降壓藥物之一。近兩年國內(nèi)短效硝苯地平的使用已經(jīng)在逐漸減少。

    硝苯地平可以說是通過對產(chǎn)品進行二次開發(fā)來達到延長產(chǎn)品生命周期的一個十分成功案例。從一日需服用3－4次的普通片劑，發(fā)展到一日服2次的緩釋劑，再到目前一日只需要服用1次的控釋片，用改變劑型的辦法有效對產(chǎn)品進行二次開發(fā)，延長了品牌占有市場的周期。

    硝苯地平緩控釋劑型的開發(fā)，使血藥濃度在24小時內(nèi)處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，故使白天和夜間的平均血壓都明顯下降。該藥與長效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）聯(lián)合用藥，可起協(xié)同作用，能使晝夜收縮壓和舒張壓均獲穩(wěn)定下降，達到平穩(wěn)降壓的要求，對減輕高血壓靶器官損害十分有益。由于國內(nèi)廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品市場價格相對較低，且能達到24小時平穩(wěn)降壓的目的，降壓效果明顯，故該劑型產(chǎn)品的臨床應(yīng)用受到了醫(yī)生和低收入高血壓患者的廣泛歡迎，其市場銷售呈現(xiàn)持續(xù)性增長態(tài)勢（見圖4），2004年流動年增長幅度達到31.2％（見圖3）。

    其緩釋制劑主要生產(chǎn)廠家是德國拜耳醫(yī)藥，商品名拜心同。國內(nèi)產(chǎn)品生產(chǎn)廠家多達40多家，主要有北京石景山、上海天平、天津藥物研究院、江蘇揚子江、山東黃海和西安制藥等企業(yè)。


    尼莫地平－老藥新用途

    屬于第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，于80年代中期由德國拜耳公司首先推出，由于其選擇性擴張腦血管的確切療效，幾年之內(nèi)便在世界范圍內(nèi)被廣泛接受，國產(chǎn)尼莫地平在九十年代初上市。臨床上主要用于預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦血管痙攣、中風(fēng)、偏頭痛、高血壓等。隨著藥理作用的研究深入，進入九十年代以后，尼莫地平臨床應(yīng)用范圍擴展很快，其可用于治療肝纖維化，突發(fā)性耳聾，銀屑病，消化性潰瘍，癲癇等十余種疾病。在與多種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療疾病方面它是大展身手，如其可與華佗再造丸治療腦梗塞，聯(lián)合蝮蛇抗栓酶治療糖尿病神經(jīng)病變等。

    2004年其醫(yī)院銷售金額與2003年相比基本持平，其市場份額從2003年的16.2％下降到2004年的12.5%（見圖5）。近幾年的銷售一直沒有較明顯的起色，市場較為平淡（見圖4）。其劑型多樣，有片劑，注射液，膠囊，控釋片，輸液等，國內(nèi)生產(chǎn)廠家百余家。


    非洛地平

    為二氫吡啶類鈣拮抗劑，有普通片劑和緩釋劑型，非洛地平緩釋片由瑞士阿斯利康制藥有限公司開發(fā)，于1996年6月上市，商品名為波依定，國內(nèi)行政保護已于2003年到期，本品按不同劑量規(guī)格2.5、5、10mg分別為黃色、粉紅色和紅棕色薄膜衣片，已列入國家醫(yī)保目錄乙類。2004年其市場銷售金額比2003年有了31.4％的增長，其市場份額2004年比起2003年沒有變化（見圖5），僅占鈣拮抗劑市場的12.7％。

    臨床研究結(jié)果表明，非洛地平緩釋片用以治療原發(fā)性高血壓等療效顯著，具有長效、不良反應(yīng)發(fā)生率及程度明顯低于普通制劑等優(yōu)點，其對各期高血壓均有效，可單獨使用，也可與其他抗高血壓藥物合用，如阻滯劑、利尿劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

    目前國內(nèi)生產(chǎn)非洛地平緩釋制劑的廠家僅有四家，分別為阿斯利康制藥有限公司、江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，合肥立方制藥有限公司，山西康寶生物制品股份有限公司。

 
                            圖5鈣拮抗劑類藥物市場占有率變化圖


    地爾硫卓

    屬于非二氫吡啶類鈣拮抗劑，可擴張外周血管，使血壓降低，減輕心臟負荷，改善心肌能量代謝，擴張冠狀動脈和側(cè)枝血管，增加冠脈流量，從而改善缺血區(qū)血流。長期以來，地爾硫卓被廣泛應(yīng)用于心絞痛和高血壓的長期治療。2000年發(fā)表的NORDIL研究首次采用前瞻性、干預(yù)性、隨機對照大規(guī)模試驗（10881例）對地爾硫卓預(yù)防高血壓病人心血管事件的效果進行評價。結(jié)果證實：地爾硫卓用于高血壓基礎(chǔ)治療對減少心血管事件發(fā)生具有與利尿劑和/或β阻滯劑同樣的效果；對減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生明顯優(yōu)于二氫吡啶類鈣拮抗劑；更令人信服的是以地爾硫卓為基礎(chǔ)治療輕、中度高血壓病，比利尿劑/β阻滯劑為基礎(chǔ)的常規(guī)療法的所有腦卒中發(fā)生率顯著減少20%。這對于像中國、日本等腦卒中高發(fā)國家高血壓治療具有重要的臨床意義。另外有研究表明，地爾硫卓適于更廣泛的高血壓患者使用，如合并糖尿病、心絞痛及有心肌梗死病史的高血壓高?；颊摺＝鼛啄暝摦a(chǎn)品市場銷售呈現(xiàn)緩慢的增長態(tài)勢（見圖4）。

    2004年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)長效鹽酸地爾硫卓治療慢性穩(wěn)定型心絞痛。另美國新推出了一種地爾硫卓(Ⅰ)的360mg超大劑量配方,用于治療部分患有嚴(yán)重心臟疾病的高血壓和心絞痛患者。
目前國內(nèi)有多種緩控釋口服劑型產(chǎn)品上市，例如上海愛的發(fā)制藥有限公司生產(chǎn)的鹽酸地爾硫卓緩釋微丸，廣東百澳藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的鹽酸地爾硫卓控釋膠囊等。


    結(jié)語：

    從整體市場銷售和領(lǐng)先品種市場數(shù)據(jù)分析，我們可以看出鈣拮抗劑藥物的使用已經(jīng)從短效向長效方向發(fā)展，劑型也從普通片劑膠囊向緩控釋劑型靠攏。臨床使用中的積累的大量經(jīng)驗和國外大規(guī)模臨床試驗，使其臨床用藥日趨合理，鈣拮抗劑藥物在治療上充分體現(xiàn)了有效性、安全性和多樣性等特點, 這些特點是與1999 年WHO/ ISH 高血壓治療指南提出了降壓治療4 項原則(小劑量、聯(lián)合、長效、更換用藥)相吻合的。可以說，鈣拮抗劑依然是臨床上品種較多,應(yīng)用較廣泛的一類主流藥物,相信在今后很長一段時間內(nèi),該類藥物在高血壓的治療中仍占有舉足輕重的地位。

    相關(guān)鏈接：

    在臨床中合理選用抗高血壓藥物可遵循以下幾條原則：
 
   （1）初始藥物個體化：應(yīng)分析患者全身狀況選擇藥物及劑量，觀察其反應(yīng)性。（2）小劑重：藥物治療宜從小劑量開始，逐漸增加，以達到降壓目標(biāo)水平和最小的副作用。
   （3）聯(lián)合應(yīng)用：合理配伍，加強降壓作用，減少不良反應(yīng)。特別是對高血壓伴有不同疾病的患者，注意不同的聯(lián)合用藥更有利。
   （4）使用長效制劑：不僅服用方便，且作用平穩(wěn)持久，避免由于血壓波動導(dǎo)致心腦血管發(fā)生意外。
   （5）經(jīng)濟觀點：高血壓是慢性病，需要長期甚至終生服藥，需要根據(jù)個人經(jīng)濟能力，考慮選用不同各類、不同品牌的藥物。