宋超群 于敏 白曉甜 劉世林 南征
長春中醫(yī)藥大學(xué) 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腎臟病科
長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科
摘要：目的 采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”分析南征教授治療氣陰兩虛兼瘀毒型消渴腎病的用藥規(guī)律。方法收集南征教授診治的154例消渴腎病氣陰兩虛兼瘀毒證患者病案，將616份有效處方錄入數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用頻次統(tǒng)計(jì)、相關(guān)規(guī)則分析、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，探討組方規(guī)律。結(jié)果 616份處方涉及中藥124味，其中常用藥物26味。常用藥物四氣以寒性居多，五味以甘味居多。得到常用藥物核心組合8組，新處方4個(gè)。結(jié)論 南征教授治療消渴腎病氣陰兩虛兼瘀毒證以扶正祛邪為基本治則，主要采用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、解毒通絡(luò)益腎法，用藥規(guī)律以“土茯苓、酒大黃、榛花、草果、厚樸、檳榔、丹參、黃芪、黃精、紫荊皮、木蝴蝶、金蕎麥、覆盆子”為主方。
關(guān)鍵詞：南征;糖尿病腎病;消渴腎病;氣陰兩虛兼瘀毒證;中醫(yī)藥;用藥規(guī)律;數(shù)據(jù)挖掘;
分類號(hào)：R249;R255.4
消渴腎病屬中醫(yī)學(xué)“下消”“消腎”等范疇，因消渴病日久而致，相當(dāng)于西醫(yī)學(xué)的糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,DN)[1]。2019年全球20～79歲成年人中有4.63億糖尿病患者，2045年將達(dá)到7億[2]。DN是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，2型糖尿病發(fā)展成DN的患病率為10%～40%[3]。南征教授為國醫(yī)大師、首屆全國名中醫(yī)，行醫(yī)55載有余，擅長DN的中醫(yī)藥治療，提出了“消渴腎病”病名[4]。南教授主張“毒損腎絡(luò)”為本病核心病機(jī)，確立了“調(diào)散膏，達(dá)膜原，解毒通絡(luò)益腎”的治法[5]。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘法總結(jié)南教授中醫(yī)藥治療氣陰兩虛兼瘀毒型消渴腎病用藥規(guī)律。選擇南征教授2010年10月—2020年10月于長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院診治的消渴腎病氣陰兩虛兼瘀毒證患者154例，收集有效處方616份。參考《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[7]DN診斷：有確切糖尿病病史；尿白蛋白/尿肌酐比值（UACR）≥30 mg/g，持續(xù)時(shí)間>3個(gè)月，3～6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢查3次UACR，其中2次數(shù)值升高，且排除其他感染因素；和（或）估計(jì)腎小球?yàn)V過率（e GFR）≤60 m L/（min·1.73 m2）。參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[9]《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[10]:(1)氣陰兩虛證：倦怠乏力，心悸氣短，頭暈耳鳴，自汗、盜汗，面色白，心煩失眠，遺精早泄，口渴喜飲，舌淡紅、少苔或花剝苔，脈濡細(xì)或細(xì)數(shù)無力；(2)瘀毒證：肢體麻痛，胸痹心痛，唇紫暗，手足紫暗，中風(fēng)偏癱，舌下青筋顯露或舌有瘀斑，舌紫暗或有瘀斑，舌下青筋顯露，苔薄，脈澀不利。符合氣陰兩虛證癥狀3項(xiàng)及瘀毒證癥狀2項(xiàng)者即可診斷。符合中西醫(yī)診斷且臨床療效確切；診次≥5次，主訴、病史、刻下癥、診斷、處方等資料完整，可供識(shí)別。病案資料診次或信息記錄不全者；經(jīng)核實(shí)服藥不規(guī)律，依從性差患者。收集病案中的中藥口服方劑，采用Excel 2019軟件建立數(shù)據(jù)表格，并按照《中藥大辭典》[11]對(duì)中藥的性味、名稱等進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。采用一人錄入、一人檢驗(yàn)方法，將處理后資料錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”，建立數(shù)據(jù)庫。運(yùn)用“頻次分析”“性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)”模塊，統(tǒng)計(jì)用藥頻次及藥物四氣、五味等；通過“方劑功能”模塊，采用改進(jìn)的互信息法、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚法、無監(jiān)督的熵層次聚類統(tǒng)計(jì)藥物常用組合、核心組合和新方。616份處方使用中藥共124味，其中使用頻次≥200次的藥物26味。見表1。3.1.2 常用藥物藥性、藥味統(tǒng)計(jì)：南征教授治療消渴腎病氣陰兩虛兼瘀毒證藥物藥性以寒性為主，其次是溫性；藥味以甘味、苦味居多。見圖1。3.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方劑的組方規(guī)律，將“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)置為493，“置信度”設(shè)置為0.95，聚類分析中出現(xiàn)頻次≥570次的藥物組合。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)見圖2。常用藥對(duì)有土茯苓-酒大黃、土茯苓-榛花、土茯苓-黃芪、土茯苓-黃精等。見表2。圖2 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖3.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的新方分析在關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，將“相關(guān)度”設(shè)置為7，“懲罰度”設(shè)置為4，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的方法，得出8組藥物核心組合。見表3。表2 出現(xiàn)頻次≥570次的藥物組合[次（%）] 在上述核心組合的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到新處方4個(gè)。見表4。“腎消”病名首見于《外臺(tái)秘要》：“渴飲水不能多，但腿腫腳先瘦小，陰痿弱，數(shù)小便者，此是腎消病也?！毕什∪站貌挥奂澳I臟，臨床以下肢浮腫、消瘦、尿頻、小便渾濁等為主癥。陰虛為本、燥熱為標(biāo)是其基本病機(jī)，因此在治療上，以清熱潤燥、養(yǎng)陰生津?yàn)橹鳌Ｄ险鹘淌谡J(rèn)為，消渴病日久不愈，熱毒、痰濕、血瘀、水毒等邪氣相互作用，互結(jié)成毒，導(dǎo)致散膏功能失和，毒邪伏于膜原，久伏不出，損傷膜原，隨其氣遷，從氣街處而入，經(jīng)咽損傷腎絡(luò)，導(dǎo)致了腎體用皆損，最終形成消渴腎病[12,13,14]。本病的病位在散膏，相當(dāng)于西醫(yī)學(xué)“胰腺”的部位；毒損腎絡(luò)是本病的病機(jī)關(guān)鍵，并貫穿于疾病始終。因此“調(diào)散膏，達(dá)膜原，解毒通絡(luò)益腎”是消渴腎病的根本治療大法[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，南征教授治療消渴腎病之氣陰兩虛兼瘀毒證用藥以甘、寒類為主，甘味藥能生津、能補(bǔ)虛，寒味藥能清熱，可起到益氣養(yǎng)陰的作用；結(jié)合具有通絡(luò)作用的中藥，如土茯苓、酒大黃解毒通絡(luò)，黃芪補(bǔ)氣通絡(luò)，丹參活血化瘀通絡(luò)，草果、檳榔、厚樸導(dǎo)邪通絡(luò)等，共奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之效。基于無監(jiān)督的熵層次聚類分析并結(jié)合關(guān)聯(lián)分析，得出南征教授治療消渴腎病之氣陰兩虛兼瘀毒證的主方為“土茯苓、酒大黃、榛花、草果、厚樸、檳榔、黃芪、黃精、丹參、紫荊皮、木蝴蝶、金蕎麥、覆盆子”。其中黃精、黃芪合用益氣養(yǎng)陰、安和五臟為君；土茯苓、酒大黃、榛花通絡(luò)解毒、除濕排毒，共為臣藥；金蕎麥、紫荊皮、木蝴蝶行少陰、護(hù)咽喉、通經(jīng)達(dá)絡(luò)，達(dá)到下病上治的目的，配合丹參活血化瘀，覆盆子滋補(bǔ)肝腎，共為佐藥；厚樸、草果、檳榔為達(dá)原飲之主要藥物，三藥合用除邪毒、領(lǐng)諸藥直達(dá)膜原，為使藥。主方體現(xiàn)了益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、解毒通絡(luò)益腎之治法。現(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪提取物能夠從調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)等多個(gè)方面防治DN[16]；黃精多糖可抑制纖維化，從而保護(hù)腎臟[17]；土茯苓能降低血肌酐及尿素氮，減輕高尿酸血癥對(duì)腎臟的損傷[18]；大黃可以通過調(diào)節(jié)TGF-β，調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素抵抗、降低尿蛋白排泄、抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖，延緩DN的進(jìn)程[19,20]，其中以酒大黃效果最佳[21]；榛花有類胰島素樣作用，可有效降低血糖[22]；草果通過抑制脂肪酶和α-葡萄糖苷酶活性而降低血漿葡萄糖水平[23]；檳榔堿通過保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能而促進(jìn)胰島素的分泌[24]；厚樸酚能夠上調(diào)肝轉(zhuǎn)運(yùn)體Oat2、Oatp2b1 m RNA表達(dá)，同時(shí)還能下調(diào)腎轉(zhuǎn)運(yùn)體Bcrp、Mrp4 m RNA表達(dá)，以達(dá)到降低血糖的效果[25]。綜上，諸藥合用在控制血糖的同時(shí)還可以起到保護(hù)腎臟的作用。在臨床應(yīng)用中，南征教授秉承著“觀其脈癥，知犯何逆，隨證治之”的原則，根據(jù)患者的癥狀不同，隨癥進(jìn)行加減。如口干者，加用玄參、石斛、天花粉、五味子、葛根清熱生津止渴；手足心熱者加用青蒿、地骨皮清虛熱；小便頻、尿中有泡沫者，加用金櫻子、芡實(shí)收斂固澀；盜汗者，加用牡蠣、麻黃根、浮小麥清虛熱而止汗；大便干者，加用當(dāng)歸、肉蓯蓉滋陰通便；失眠者，加用酸棗仁、首烏藤、柏子仁一類安神的藥物。可因并發(fā)癥的情況進(jìn)行加減，如合并手足麻木等周圍神經(jīng)病變的患者，可聯(lián)用消渴通痹湯加減；合并眼干眼澀、視物模糊視網(wǎng)膜病變者，可用決明子、青葙子進(jìn)行加減。基于無監(jiān)督的熵層次聚類算法，共得到新處方4個(gè)。新方(1)和新方(3)可看作由生地生姜煎丸化裁而來，五味子酸溫、生津斂陰，石斛、葛根生津止渴。覆盆子益腎固精，黃連“止消渴”，當(dāng)歸補(bǔ)血活血。新方(3)中地骨皮“入肺降火，入腎涼血涼骨”，枸杞子有“補(bǔ)水之火之功效”，玉竹、天花粉生津止渴，西洋參甘苦、補(bǔ)陰退熱。姜制益元，扶正藥配[26]。新方(2)中的車前子“利水通小便”，澤瀉“利水而泄下”，金銀花、連翹清熱解毒；錦燈籠、川貝母可用于治療咽喉不利。諸藥聯(lián)合應(yīng)用可用于本病兼有尿路感染、咽喉不利的治療。新方(4)以生脈散進(jìn)行化裁，方中生地黃滋陰清熱、甘寒生津，人參補(bǔ)元?dú)?、生津液，麥冬益氣生津、清心除煩，小薊、藕節(jié)、茜草止血，柏子仁、首烏藤安神，本方可以作為本病兼有血尿、失眠的患者。本研究共挖掘了8個(gè)藥物核心組合規(guī)律及4個(gè)新方，但仍有一定的局限性，存在人機(jī)分離現(xiàn)象，不能完全反映南征教授的用藥經(jīng)驗(yàn)。所得4個(gè)新方，不可作為基礎(chǔ)方，僅可在兼有不同癥狀時(shí)使用。希望今后研究更加系統(tǒng)化，征詢南教授本人見解，采用人機(jī)結(jié)合的方式得到更為準(zhǔn)確的結(jié)論。[1] 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