尿毒清顆粒助力中成藥 有望“走出國(guó)門”
2016年07月19日10:2
原標(biāo)題：首個(gè)慢性腎病中成藥循證醫(yī)學(xué)研究成果發(fā)布 尿毒清顆粒有望“走出國(guó)門”
我國(guó)成年人群的慢性腎臟病患病率達(dá)到10.8%，患者數(shù)量已超過(guò)1.2億例，每年的治療費(fèi)用高達(dá)2400億。目前西醫(yī)藥對(duì)慢性腎臟病缺乏有效的治療方案，而中藥的療效則因缺乏可靠的經(jīng)過(guò)科學(xué)論證的證據(jù)被人詬病。近日，一項(xiàng)由中國(guó)工程院院士陳香美領(lǐng)銜、全國(guó)22家三甲醫(yī)院參與的大型循證醫(yī)學(xué)研究成果在武漢發(fā)布，研究顯示，國(guó)內(nèi)首個(gè)治療慢性腎功能衰竭的現(xiàn)代中成藥尿毒清顆?？捎行а泳徛阅I臟疾病的進(jìn)展。陳香美院士指出，循證研究為中醫(yī)藥走出國(guó)門、走向世界提供了新的路徑。
循證試驗(yàn)歷時(shí)3年
7月14日，香港上市企業(yè)康臣藥業(yè)集團(tuán)（HK.01681）在武漢舉行尿毒清顆粒循證醫(yī)學(xué)研究成果發(fā)布會(huì)。據(jù)了解，尿毒清顆粒循證醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目由中國(guó)工程院陳香美院士領(lǐng)銜，以中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院為組長(zhǎng)研究單位，全國(guó)22家三甲醫(yī)院共同參與，聘請(qǐng)專業(yè)CRO機(jī)構(gòu)監(jiān)察，北京大學(xué)臨床研究所作為第三方統(tǒng)計(jì)分析研究數(shù)據(jù)，自2012年啟動(dòng)，歷時(shí)3年多。
CKD（Chronic kidney disease），是慢性腎臟病的簡(jiǎn)稱。我國(guó)的慢性腎臟病研究始于21世紀(jì)初，北京大學(xué)第一醫(yī)院王海燕教授牽頭開(kāi)展的“中國(guó)慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查”顯示，我國(guó)成年人群的慢性腎臟病患病率達(dá)到10.8%，患者數(shù)量已超過(guò)1.2億例，每年的治療費(fèi)用高達(dá)2400億，慢性腎臟病已成為我國(guó)巨大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。
各種腎臟疾病、腎功能不全、尿毒癥已成為慢性腎病進(jìn)展的“危險(xiǎn)三部曲”。目前，西醫(yī)藥對(duì)慢性腎臟病缺乏有效的治療方案，中醫(yī)藥卻在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中證明可不同程度的延緩慢性腎病進(jìn)展。相比起西醫(yī)藥已有比較明確的證據(jù)作為前提，中藥領(lǐng)域雖然是有很多的治療方法，但缺乏可靠的經(jīng)過(guò)科學(xué)論證的證據(jù)。
循證醫(yī)學(xué)是全球近20年來(lái)興起的醫(yī)學(xué)研究方法，是目前世界公認(rèn)的評(píng)價(jià)藥物療效最科學(xué)、最公正的標(biāo)準(zhǔn)。世界衛(wèi)生組織敦促各成員國(guó)加強(qiáng)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)應(yīng)用的循證研究，尤其是藥物安全性與有效性評(píng)價(jià)方面。循證研究已成為中醫(yī)藥邁出國(guó)門、走向世界必須接受的考驗(yàn)之一。
據(jù)介紹，尿毒清顆粒循證醫(yī)學(xué)研究采用了評(píng)價(jià)藥品療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”，采取最嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）方案，以“多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照”的方式開(kāi)展臨床研究，開(kāi)創(chuàng)了我國(guó)慢性腎病治療中成藥循證研究的先河，將為中藥治療慢性腎臟提供極具價(jià)值的臨床用藥指南。
多中心，是指參與尿毒清顆粒循證醫(yī)學(xué)研究的三甲醫(yī)院共有22家，來(lái)自全國(guó)11個(gè)省市，在知名醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)機(jī)構(gòu)（CRO）的嚴(yán)格監(jiān)察下開(kāi)展研究。隨機(jī)，是將300例參加試驗(yàn)的患者隨機(jī)分配成數(shù)量均等的兩個(gè)組（用藥組和對(duì)照組）。雙盲，是指患者被隨機(jī)分組之后，醫(yī)生和患者均不清楚分組情況，以便更好地體現(xiàn)出藥物療效。安慰劑的使用可以最大限度地評(píng)估藥物的真實(shí)療效，檢測(cè)絕對(duì)的有效性和安全性，進(jìn)而評(píng)價(jià)試驗(yàn)的質(zhì)量。
助力中成藥“走出國(guó)門”
據(jù)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)分析專家姚晨教授介紹，尿毒清顆粒循證醫(yī)學(xué)研究嚴(yán)格按照“多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照”的方法執(zhí)行。研究結(jié)果顯示，尿毒清顆粒有效延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)展，這在中醫(yī)藥治療慢性腎臟病領(lǐng)域具有里程碑意義。腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）是反映腎功能損害程度的最佳指標(biāo)，eGFR的下降速度越快，說(shuō)明腎臟疾病惡化的速度越快。試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)24周的治療以后，尿毒清顆粒組的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）下降0.63%，安慰劑對(duì)照組eGFR則下降7.37%，充分證明尿毒清顆粒能夠有效延緩慢性腎病的進(jìn)展。
目前，康臣藥業(yè)集團(tuán)擁有國(guó)內(nèi)唯一一家由企業(yè)投資建立的“腎病藥物研究中心”，兩個(gè)省級(jí)“工程技術(shù)研究中心”、兩個(gè)省級(jí)“企業(yè)技術(shù)研發(fā)中心”、兩個(gè)“院士專家工作站”、一個(gè)“博士后科研工作站”和香港浸會(huì)大學(xué)“康臣腎病中藥研究中心”。
尿毒清顆粒是康臣藥業(yè)集團(tuán)腎病系列主導(dǎo)產(chǎn)品，臨床應(yīng)用近30年，是國(guó)內(nèi)首個(gè)治療慢性腎功能衰竭的現(xiàn)代中成藥，填補(bǔ)了市場(chǎng)空白。產(chǎn)品上市20余年，已累計(jì)向超過(guò)80萬(wàn)患者提供用藥，一直穩(wěn)居腎病口服現(xiàn)代中成藥市場(chǎng)榜首。
康臣藥業(yè)集團(tuán)執(zhí)行董事、總裁黎倩介紹，康臣藥業(yè)集團(tuán)斥資上千萬(wàn)元開(kāi)展此次循證醫(yī)學(xué)研究，該研究項(xiàng)目取得的成果，將為尿毒清顆粒和中醫(yī)藥“走向世界、服務(wù)全球”奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。目前，康臣正在研發(fā)的糖尿病腎病新藥已向美國(guó)FDA申請(qǐng)開(kāi)展臨床研究，治療慢性腎病常見(jiàn)并發(fā)癥高磷血癥的碳酸鑭顆粒即將提交注冊(cè)申請(qǐng)。
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陳香美院士：尿毒清顆粒全國(guó)首個(gè)評(píng)價(jià)延緩CKD進(jìn)展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究
導(dǎo)語(yǔ)：2016年4月1日，第八屆中山腎臟病學(xué)國(guó)際論壇暨中歐腎臟病學(xué)高峰論壇上，我國(guó)腎臟病學(xué)知名專家、中國(guó)工程院院士陳香美院士在大會(huì)上公布了尿毒清顆粒最前沿的循證醫(yī)學(xué)成果。該項(xiàng)循證研究是目前國(guó)內(nèi)首個(gè)評(píng)價(jià)延緩CKD進(jìn)展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，其主要觀測(cè)指標(biāo)為腎小球?yàn)V過(guò)率eGFR和血肌酐Scr。該項(xiàng)研究不僅彌補(bǔ)了我國(guó)近年來(lái)延緩CKD進(jìn)展新藥研發(fā)失敗的遺憾，同時(shí)安慰劑對(duì)照的使用（尤其對(duì)于中成藥）也最大程度的評(píng)估了藥物的有效性和安全性。
陳香美院士
慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）具有患病率高、預(yù)后差和醫(yī)療費(fèi)用高的特點(diǎn)，現(xiàn)已成為危害人類健康的重要疾病。慢性腎衰竭（Chronic renalFailure, CRF）是CKD 發(fā)展到后期的一種臨床綜合征，并發(fā)癥多，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。CKD 不斷進(jìn)展將引發(fā)終末期腎臟疾病，從而導(dǎo)致高致殘率、高死亡率和高額醫(yī)療費(fèi)用；因此，防治CKD，減少終末期腎臟疾?。‥SRD）已經(jīng)成為我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。
陳香美院士指出：研發(fā)新的延緩CKD進(jìn)展的藥物，首先應(yīng)在研究方法上予以改變。傳統(tǒng)研究方法中，由于所得結(jié)果多源于經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室研究，在證據(jù)收集方面不夠系統(tǒng)全面，對(duì)評(píng)證據(jù)、治療依據(jù)方面均存在欠缺。而循證醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)在于：慎重、準(zhǔn)確、明智地應(yīng)用當(dāng)前研究依據(jù)，結(jié)合醫(yī)生個(gè)人專業(yè)技能、臨床經(jīng)驗(yàn)、病人的價(jià)值和愿望，制定治療措施，并形成診療指南，規(guī)范臨床實(shí)踐?？茖W(xué)設(shè)計(jì)的RCT和基于RCT進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，是最高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)過(guò)程，而高質(zhì)量的RCT和系統(tǒng)評(píng)價(jià)是制定臨床指南的基礎(chǔ)。
此次公布的研究結(jié)果顯示：尿毒清的循證醫(yī)學(xué)研究有著嚴(yán)格合理的設(shè)計(jì)，充足的患者樣本數(shù)及資金支持，良好的患者依從性和數(shù)據(jù)收集平臺(tái)；并且有著多學(xué)科協(xié)助和多中心合作，在嚴(yán)格監(jiān)查制度的前提下，最終完成了此項(xiàng)研究。此外，該項(xiàng)研究參與的醫(yī)療機(jī)構(gòu)總共有22家，以中國(guó)人民解放軍總院為組長(zhǎng)研究單位；受試群體來(lái)自全國(guó)各地，在篩選期即進(jìn)行知情同意，并按照GCP要求,受試者及其法定監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書(shū)。因此，其循證研究結(jié)果對(duì)我國(guó)CKD的治療具有參考價(jià)值和臨床意義。
合作研究單位及主要研究者
尿毒清顆粒循證研究
1.方案設(shè)計(jì)
本臨床試驗(yàn)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照及開(kāi)放試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法，隨機(jī)雙盲試驗(yàn)24 周，開(kāi)放試驗(yàn)24 周。
臨床試驗(yàn)流程圖
2.納入標(biāo)準(zhǔn)
納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡18-70歲、性別不限、門診或住院病人均可；西醫(yī)診斷為CKD 3b-4期、其15≤eGFR≤45；中醫(yī)辨證屬脾虛濕濁或脾虛血瘀證者；高血壓能夠有效控制、血壓≤140/90 mmHg；自愿簽署知情同意書(shū)參加實(shí)驗(yàn)者。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組人口學(xué)和臨床特征無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
3.藥理機(jī)制
尿毒清顆粒由大黃、黃芪、桑白皮、苦參、白術(shù)、茯苓、白芍、制何首烏、丹參、車前草等組成，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)尿毒清顆?？山档图◆⒛蛩氐?，穩(wěn)定腎功能，延緩?fù)肝鰰r(shí)間；對(duì)改善腎性貧血，提高血鈣、降低血磷也有一定的作用，臨床未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。
4.觀察指標(biāo)
主要療效指標(biāo)：腎小球?yàn)V過(guò)率eGFR、血肌酐Scr（1次/8周）；
安全性指標(biāo)：血常規(guī)、肝功能（AST、ALT），血清鉀離子、血脂及其他。
（以eGFR和Scr作為主要療效指標(biāo)的依據(jù)在于：在實(shí)際臨床中，有不少專家指出，存在很多GFR下降至正常的50%，血清肌酐仍可維持在正?，F(xiàn)象的實(shí)例。2005年KDIGO工作組也提出使用eGFR進(jìn)行CKD分期更準(zhǔn)確。因此，eGFR和血肌酐是我們?cè)趯?shí)際臨床中的重要觀測(cè)指標(biāo)。）
5.循證結(jié)果
① 治療結(jié)束時(shí)，24周血肌酐較基線變化率：安慰劑對(duì)照組血肌酐較基線升高6.4%，而尿毒清組血肌酐較基線僅升高0.51%，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
② 治療結(jié)束時(shí),24周eGFR較基線變化率:安慰劑對(duì)照組eGFR較基線下降7.37%，而尿毒清組eGFR較基線僅下降0.63%，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
（資料：劉志紅院士曾經(jīng)發(fā)表過(guò)這樣一項(xiàng)研究，通過(guò)回顧性分析隨訪時(shí)間＞2年的CKD患者共403例，評(píng)估患者初次就診兩年內(nèi)eGFR的變化，探討CKD患者短期內(nèi)eGFR變化情況與疾病進(jìn)展的關(guān)系。其研究表明： 403 例患者在初診時(shí)平均eGFR為(54.4±26.6)ml /(min·1.73m2 )； 1年所有患者eGFR下降率平均為9.8%；2年所有患者eGFR下降率平均為21.6%。由此得出結(jié)論：隨著疾病的發(fā)展，患者的eGFR呈下降趨勢(shì)；且相關(guān)研究表明兩年內(nèi)eGFR下降較快是CKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。）
③ 安全性分析：尿毒清顆粒治療組和安慰劑組相比，不良事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
6.結(jié)論
循證結(jié)果顯示,尿毒清顆粒具有以下成效：
① 尿毒清延緩血肌酐上升水平效果明顯
② 尿毒清有效減緩血肌酐上升速度
③ 尿毒清延緩eGFR下降水平效果明顯
④ 尿毒清有效減緩eGFR下降速度
展望：尿毒清的一小步、腎病健康一大步
尿毒清顆粒是能夠有效延緩慢性腎病(CKD)進(jìn)展的，治療慢性腎病的安全有效治療藥物
慢性腎臟?。–KD）在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈逐漸增高，已成為威脅人類健康的重要疾病，是影響我國(guó)國(guó)民健康的重大疾病和嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此，闡明慢性腎臟疾病進(jìn)展機(jī)制，減少尿毒癥的發(fā)生，提高腎臟疾病的診治水平，降低死亡率是目前的研究重點(diǎn)。
目前，西藥治療常采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)和血管緊張素受體拮抗劑(ARBs),但這兩種藥物只能達(dá)到緩解慢性腎功能衰竭的作用,而無(wú)法阻斷慢性腎功能衰竭的進(jìn)程，并可能增加患者高血鉀癥和血肌酐升高風(fēng)險(xiǎn)；中成藥治療往往只有降低血肌酐的作用，并沒(méi)有明確的減緩eGFR下降速度的循證證據(jù)，效果并不明確。
尿毒清顆粒是第一個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)治療慢性腎臟病的純中藥制劑，是經(jīng)臨床20 年廣泛使用的腎病中成藥。本次循證研究，旨在評(píng)價(jià)尿毒清顆粒改善腎功能，延緩慢性腎臟病CKD 3-4 期進(jìn)展的有效性和安全性。歷時(shí)48周，所得循證結(jié)果是非常振奮人心。
陳香美院士在發(fā)布會(huì)中高度評(píng)價(jià)了尿毒清顆粒循證醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目，并認(rèn)為在嚴(yán)格的研究設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制、客觀統(tǒng)計(jì)分析之下，得出“尿毒清顆粒能夠有效延緩慢性腎病進(jìn)展”的結(jié)論，實(shí)屬難能可貴，為尿毒清顆粒成為治療慢性腎病的首選中成藥奠定了更加穩(wěn)固的基石。參會(huì)的醫(yī)師和專家也基于臨床經(jīng)驗(yàn)表示，西醫(yī)在慢性腎病CKD3-4期沒(méi)有很好的干預(yù)手段，康臣藥業(yè)的尿毒清顆粒為醫(yī)生提供了一個(gè)有力的解決方案，是目前中成藥治療慢性腎病的首選藥物。
