“不老藥”的前世今生系列之黃連的情愫（原創(chuàng)）

黃連是中國名貴的中草藥材之一，其清熱燥濕，瀉火解毒。我國現(xiàn)存最早的藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》中就對(duì)其進(jìn)行記載：“黃連，味苦寒。主熱氣，目痛，眥傷，泣出，明目，腸澼，腹痛，下利，婦人陰中腫痛。久服，令人不忘。一名王連。生川谷?！秉S連含多種原小檗堿型生物堿，而其中含量最高的當(dāng)屬黃連素（又名小檗堿，Berberine）。而最近的科學(xué)研究又賦予了黃連素新的功能—延緩衰老。本期“醉心科學(xué)”科普?qǐng)F(tuán)隊(duì)將為大家講述黃連素延緩衰老的秘密。

神農(nóng)本草經(jīng)（左）和黃連（右）

黃連素的前世今生

黃連素是一種從黃連、黃柏、三顆針等植物中所提取的叫做“小檗堿”的異喹啉生物堿，分子式為C20H18CINO4。提到黃連，相信很多人并不感覺到陌生。因?yàn)辄S連這種藥物，在我國已經(jīng)由來已久了。早在秦漢時(shí)期，人們便用黃連來治療由細(xì)菌感染而引起的腸胃疾病，效果非常顯著。而作為提純后的單一成分藥物，黃連素確實(shí)具有一定抑菌作用。在國家批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，黃連素是“用于腸道感染，如胃腸炎”的止瀉類藥物。

黃連素化學(xué)結(jié)構(gòu)式（左），黃連素相關(guān)藥品（右）

近來越來越多的研究證實(shí)，黃連素除了有抑菌作用外，在降血糖、降血脂、改善心律失常、降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，改善阿爾茲海默癥以及預(yù)防癌癥方面，都有一定的作用。因此黃連素已逐步展示出其作為新一代“神藥”的潛質(zhì)！

“多功能”的黃連素

近年來，包括中國，韓國，日本和澳大利亞在內(nèi)的研究者就黃連素的新功能開展了廣泛的研究。2004年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所所長蔣建東博士發(fā)表在《Nature medicine》上的文章發(fā)現(xiàn)，黃連素可作為一種新的降血脂藥物治療高脂血癥。研究人員證實(shí)黃連素在基因轉(zhuǎn)錄后水平上,通過作用于 3’UTR 區(qū)域穩(wěn)定低密度脂蛋白受體的 mRNA，促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的吸收從而實(shí)現(xiàn)降低血脂的。臨床觀察顯示接受黃連素治療的高膽固醇血癥患者，在口服黃連素3個(gè)月（每天2次，一次0.5g）后，血清總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯可下降20%-28%。而由于黃連素比其他“他汀類”藥物便宜幾十倍，因此，黃連素降血脂作用的發(fā)現(xiàn)對(duì)于高脂血癥的防治具有不可低估的價(jià)值。

JD Jian et al. Nature Medicine, 2004. 10(12): p. 1344-1351.

2006年，韓國科學(xué)家Jae B. Kim報(bào)道了黃連素對(duì)于糖尿病大鼠的治療效果。緊接著，中國工程院院士寧光主導(dǎo)的臨床研究表明黃連素能顯著改善II型糖尿病病情?；颊咴诜命S連素3個(gè)月（每天1g）后，血糖有不同程度的下降，有的甚至降到正常范圍。

（左）蔣建東，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所所長，證明黃連素降血脂作用

（右）寧光，中國工程院院士，證明黃連素降血糖及能量平衡調(diào)控作用

寧光團(tuán)隊(duì)在隨后的研究中又證明了黃連素有助于調(diào)控機(jī)體能量平衡。給予超重小鼠4周的黃連素治療后小鼠體重得到顯著的限制。在寒冷條件下，黃連素更是能夠促進(jìn)小鼠產(chǎn)能，提高體溫，增強(qiáng)其抗寒能力。這種類似于“減肥”的現(xiàn)象其機(jī)理在于小鼠體內(nèi)的部分白色脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)榱俗厣?，而棕色脂肪的“燃燒”是熱量產(chǎn)生的一大來源。可見黃連素在肥胖治療中同樣具有非常大的潛力。

Zhiguo Zhang et al, Nature Communication, 2014. 11(25); 5:5493

最近研究發(fā)現(xiàn)黃連素還可以直接調(diào)控細(xì)胞的衰老。2013年發(fā)表在《Aging》上的研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可以延緩由于DNA復(fù)制紊亂引起的細(xì)胞衰老。研究者用一種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑處理細(xì)胞引起細(xì)胞衰老，而黃連素的聯(lián)合處理可激活A(yù)MPK信號(hào)通路，大大減少衰老細(xì)胞的數(shù)量。

Hong Zhao et al, Aging-Us, 2013. 5(8): p. 623-636.

此外，基于模式動(dòng)物的研究，2012年美國的研究人員P. Summergrad等在Am J Plant Sci.雜志上首先報(bào)道了基于果蠅的黃連素抗衰老研究。以含有低劑量0.4 mg/ml（1 mM）黃連素的培養(yǎng)基培養(yǎng)正常果蠅一段時(shí)間后，發(fā)現(xiàn)果蠅的自主活動(dòng)量增加39%，壽命也隨著延長（多至178%）。同時(shí)該研究人員還證明黃連素可延緩高溫（28度）引起的果蠅加速衰老，使其壽命與未處理組相比延長46%。

V. V. Navrotskaya, Am J Plant Sci. 2012 July ; 3(7A): 1037–1040

雖然目前還沒有報(bào)道稱黃連素可延緩野生型哺乳動(dòng)物的機(jī)體壽命，但2008年發(fā)表在《J Exp Ther Oncol》的一篇文章對(duì)此有所提示。該文章用黃連素處理患有白血病的BALB/c小鼠，發(fā)現(xiàn)可以明顯緩解白血病的癥狀，同時(shí)可延長白血病小鼠的壽命長達(dá)60天。這一結(jié)果對(duì)于黃連素的延緩壽命的功能提供了強(qiáng)有力的支持。

黃連素研究領(lǐng)域的代表性事件

黃連素通過多種信號(hào)通路延緩衰老

研究表明，黃連素參與多種衰老相關(guān)的信號(hào)通路調(diào)控，在抑制衰老和延壽方面具有重要的功能。例如黃連素可激活A(yù)MPK信號(hào)通路，進(jìn)而抑制mTOR的活性，影響下游靶蛋白的磷酸化，這被認(rèn)為是黃連素發(fā)揮延緩衰老作用的最主要的分子機(jī)制。另外，黃連素還可通過激活NRF2信號(hào)通路增加抗氧化活性，達(dá)到延壽的效果。另一方面，黃連素也能通過影響代謝延緩衰老。如黃連素延緩果蠅衰老的機(jī)制被認(rèn)為是黃連素抑制了色氨酸合成犬尿素（TRP-KYN metabolism）這一代謝過程實(shí)現(xiàn)的。

黃連素延緩衰老的信號(hào)通路

黃連素能助人實(shí)現(xiàn)“青春永駐”嗎？

黃連的“情愫”

隨著對(duì)黃連素研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)其越來越多的功能。黃連素的功能不僅體現(xiàn)在延長了低等動(dòng)物的壽命，更重要的是對(duì)諸如老年癡呆癥（阿爾茲海默?。┖桶┌Y在內(nèi)的衰老相關(guān)疾病具有一定的“治療”作用。

阿爾茲海默是一種典型的神經(jīng)系統(tǒng)退行疾病，臨床表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能力減退和認(rèn)知功能障礙，從致病機(jī)理角度看表現(xiàn)為A??淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白的異常過度磷酸化。在一系列的阿爾茲海默動(dòng)物模型中，連續(xù)給予黃連素可以顯著減少A??蛋白的產(chǎn)生并加速它的降解，進(jìn)而提高動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力。此外，黃連素也被證明可以抑制Tau蛋白的表達(dá)進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。

黃連素對(duì)包括肺癌，肝癌，腦癌在內(nèi)的多種癌癥具有抑制作用。一方面，黃連素保護(hù)健康細(xì)胞免受致癌物的損害。如黃連素能夠減少有毒致癌物導(dǎo)致的細(xì)胞癌化，降低腫瘤發(fā)生率，延長個(gè)體的生存期。另一方面，黃連素抑制腫瘤細(xì)胞的存活。如黃連素處理的癌細(xì)胞活性氧水平顯著增加，增殖受到抑制，細(xì)胞凋亡加劇。

黃連素在延緩衰老及緩解衰老相關(guān)疾病方面已經(jīng)表現(xiàn)出了巨大的潛力，作為一種價(jià)格低廉且安全有效的藥物，或許有朝一日將會(huì)成為衰老轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的“一顆新星”。

（請(qǐng)遵守醫(yī)囑服用任何藥物）

不老藥

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