食管癌（圖片來源：medindia.net）
2021年08月17日訊 /
生物谷BIOON/ --百時(shí)美施貴寶（BMS）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已受理抗PD-1療法Opdivo（歐狄沃，通用名：nivolumab，納武利尤單抗）的II類變更申請(qǐng)：
Opdivo聯(lián)合抗CTLA-4療法Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪）、
Opdivo聯(lián)合化療（氟尿嘧啶+順鉑），
一線治療不可切除的晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）成人患者。EMA已確認(rèn)上述申請(qǐng)的完整性，并已啟動(dòng)集中審查程序。
僅接受化療治療的ESCC患者預(yù)后仍然很差，除了這一長期的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案之外，顯然需要更多的治療選擇。如果獲得批準(zhǔn)， 上述2種Opdivo方案，將造福歐洲的ESCC患者。
這些申請(qǐng)，基于關(guān)鍵3期CheckMate-648試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)評(píng)估了Opdivo聯(lián)合化療（氟尿嘧啶+順鉑）、Opdivo聯(lián)合Yervoy、單用化療治療不可切除性晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC成人患者的療效和安全性。該研究的主要終點(diǎn)包括：采用盲法獨(dú)立中心審查（BICR）評(píng)估確定的
腫瘤表達(dá)PD-L1的患者中的總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS），將2種Opdivo組合療法與化療進(jìn)行對(duì)比。次要終點(diǎn)包括：采用BICR評(píng)估確定的全部隨機(jī)化患者群體中的OS和PFS。
Opdivo和Yervoy作用機(jī)制
CheckMate-648是第一個(gè)同時(shí)評(píng)估免疫療法+化療、雙重免疫療法治療晚期ESCC的全球3期研究。該試驗(yàn)的結(jié)果已于今年6月在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上公布。結(jié)果顯示，在預(yù)先指定的中期分析中，
與化療相比，Opdivo+化療、Opdivo+Yervoy在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%的患者群體、在所有隨機(jī)患者群體中均使OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。值得一提的是，
Opdivo+Yervoy是在治療食管鱗狀細(xì)胞癌方面與化療相比具有更高生存益處的第一個(gè)雙重免疫治療方案。
具體數(shù)據(jù)為：（1）在
腫瘤表達(dá)PD-L1的患者中，1Opdivo+化療組的中位OS為15.4個(gè)月、化療組為9.1個(gè)月（HR=0.54；99.5%CI:0.37-0.80，p＜0.0001）；（2）在所有隨機(jī)患者群體中，1Opdivo+化療組的中位OS為13.2個(gè)月、化療組為10.7個(gè)月（HR=0.74；99.1%CI:0.58-0.96，p=0.0021）。
通過BICR評(píng)估，與化療相比，Opdivo+化療方案在
腫瘤表達(dá)PD-L1的患者中使PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善（中位PFS：6.9個(gè)月 vs 4.4個(gè)月；HR=0.65；98.5%CI:0.46-0.92；p=0.0023）。
此外，
與化療相比，Opdivo+Yervoy方案也達(dá)到了主要和次要終點(diǎn)：在腫瘤表達(dá)PD-L1的患者中（中位OS：13.7個(gè)月 vs 9.1個(gè)月；HR=0.64；98.6%CI:0.46-0.90；p=0.001）和所有隨機(jī)化患者群體中（中位OS：12.8個(gè)月 vs 10.7個(gè)月；HR=0.78；98.2%CI:0.62-0.98；p=0.011）均使OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。然而，Opdivo+Yervoy方案在
腫瘤表達(dá)PD-L1的患者中沒有達(dá)到改善PFS的主要終點(diǎn)（中位PFS：4.0個(gè)月 vs 4.4個(gè)月；HR=1.02；98.5%CI:0.73-1.43；p=0.8958）。
緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）方面：（1）在
腫瘤表達(dá)PD-L1的患者中，Opdivo+化療組的中位DoR為8.4個(gè)月、Opdivo+Yervoy組為11.8個(gè)月、單獨(dú)化療組為5.7個(gè)月；（2）在所有隨機(jī)患者群體中，3個(gè)組中位DoR分別為8.2個(gè)月、11.1個(gè)月和7.1個(gè)月。
客觀緩解率（ORR）方面，Opdivo+化療也顯示有臨床意義的提高：（1）在
腫瘤表達(dá)PD-L1的患者中，Opdivo+化療組的ORR為53%、Opdivo+Yervoy組的ORR為35%、單獨(dú)化療組的ORR為20%；（2）在所有隨機(jī)患者群體中，3個(gè)組的ORR分別為47%、28%、27%。該試驗(yàn)中，Opdivo、Opdivo+Yervoy的安全性與之前報(bào)道的安全性一致。
CheckMate-648試驗(yàn)的數(shù)據(jù)建立在CheckMate-649試驗(yàn)、CheckMate-577試驗(yàn)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了Opdivo對(duì)上消化道癌癥（胃癌、胃食管連接部癌、食管癌）患者有顯著的益處。
食管癌是全球第八大常見癌癥和第六大癌癥死亡原因，2020年新增病例約60.4萬例，死亡人數(shù)超過54.4萬。食管癌最常見的2種類型是鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和腺癌，它們分別約占所有食管癌的90%和10%，盡管食管癌的組織學(xué)可能因地區(qū)而異。ESCC的總體負(fù)擔(dān)集中在亞洲，在2020年發(fā)生病例占全球病例的約80%。大多數(shù)食管癌病例是在晚期
診斷出來的，影響患者的日常生活，包括他們的飲食能力。ESCC最常發(fā)生在食管的上部和中部，而腺癌則始于食管分泌粘液腺的細(xì)胞，最常發(fā)生在食管的下部。
Opdivo屬于PD-(L)1腫瘤免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型
腫瘤的潛力。截止目前，Opdivo已獲批多種癌癥適應(yīng)癥。
食管癌方面，Opdivo已獲批3個(gè)治療適應(yīng)癥，具體為：（1）用于治療接受氟嘧啶和鉑類化療后的不可切除性晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何；（2）用于輔助治療接受新輔助放化療（CRT）和完全切除術(shù)后有殘留病理疾病的食管或胃食管連接部（GEJ）癌成人患者；（3）聯(lián)合氟嘧啶和鉑類組合化療，一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（GC）、胃食管交界（GEJ）癌、食管腺癌（EAC）成人患者，無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何。
在中國，Opdivo（歐狄沃）于2018年6月獲批上市，成為中國市場(chǎng)首個(gè)獲批的免疫
腫瘤（I-O）治療藥物。截至目前，Opdivo已獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)3個(gè)治療適應(yīng)癥：（1）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）；（3）胃或胃食管連接部腺癌。（生物谷Bioon.com）
