不久前，復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)獲批上市，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)。此外，主打CAR-T細(xì)胞治療的科濟(jì)藥業(yè)成功登陸港交所。在此背景下，CAR-T療法再一次點(diǎn)燃了各大醫(yī)藥媒體的頭條。
作為一種全新的
腫瘤治療方法，CAR-T產(chǎn)品上市初期曾一度被寄予厚望。然而，投入和產(chǎn)出的嚴(yán)重失衡打破了許多投資人的幻想，也為這一賽道蒙上了陰影。究其原因，昂貴的價(jià)格、有限的適應(yīng)癥、致命的風(fēng)險(xiǎn)、較長(zhǎng)的制備周期等均削弱了CAR-T產(chǎn)品的使用空間。未來，CAR-T產(chǎn)品如何破局，本文將拋磚引玉。
CAR-T的不足
與傳統(tǒng)化學(xué)藥和生物藥不同，CAR-T療法是將經(jīng)基因改造以表達(dá)靶向特定抗原的嵌合受體T細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)，屬于細(xì)胞治療的范疇。從作用機(jī)制上，CAR-T細(xì)胞療法對(duì)抗原的識(shí)別并不依賴主要組織相容復(fù)合物（MHC），因此可減輕T細(xì)胞受體（TCR）誘導(dǎo)免疫的局限性，靶向性克服免疫逃逸。
但是，CAR-T絕非完美的
腫瘤治療手段，仍存在價(jià)格過于昂貴、適應(yīng)癥高度有限、風(fēng)險(xiǎn)較高及制備周期較長(zhǎng)等不足。
價(jià)格過于昂貴：CAR-T療法的售價(jià)普遍超過30萬美元，靶向CD19的CAR-T療法Kymriah和Yescarta售價(jià)分別為47.5萬美元和37.3萬美元。昂貴的價(jià)格一定程度上限制了CAR-T療法的普及，這也導(dǎo)致CAR-T產(chǎn)品的銷售額并不盡人意。盡管Yescarta于2020年取得了5.63億美元的銷售額，但考慮到吉利德2017年以119億美元收購(gòu)了Kite Pharma，這筆收購(gòu)仍顯得十分不劃算。
適應(yīng)癥高度有限：目前CAR-T療法的適應(yīng)癥局限于血液腫瘤，無論是CD19，抑或BCMA，均為血液腫瘤的靶點(diǎn)。而實(shí)體瘤難以攻克的原因一方面在于難以找到在
腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，在健康細(xì)胞表面不表達(dá)的特異性靶標(biāo)；另一方面在于實(shí)體瘤微環(huán)境較為復(fù)雜，低氧、低pH、營(yíng)養(yǎng)缺陷等環(huán)境不利于CAR-T細(xì)胞的定位和浸潤(rùn)。
風(fēng)險(xiǎn)較高：藥物的風(fēng)險(xiǎn)一向和藥物的療效息息相關(guān)。對(duì)于CAR-T細(xì)胞療法而言，由于T細(xì)胞在短期內(nèi)大量被活化，細(xì)胞因子的釋放在短期內(nèi)呈爆發(fā)式增長(zhǎng)，引起驚人的免疫反應(yīng)的同時(shí)帶來嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征。此外，3級(jí)及以上的神經(jīng)毒性是另一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)，臨床表現(xiàn)包括幻視、譫妄等。
制備周期較長(zhǎng)：目前獲批上市的5款CAR-T療法均為自體CAR-T療法，尚無通用型CAR-T療法獲批上市。對(duì)于自體CAR-T療法而言，平均制備周期須2-6周，周期較長(zhǎng)。實(shí)際上，對(duì)于
諾華的Kymriah而言，早期銷售額增長(zhǎng)滯緩的核心原因在于工廠設(shè)置在美國(guó)新澤西，這對(duì)于部分歐洲患者十分不便。若歐洲患者想使用Kymriah，抽取的血液須搭乘飛機(jī)送至美國(guó)研發(fā)中心制備成CAR-T細(xì)胞，再搭乘飛機(jī)回到歐洲醫(yī)院回輸入患者體內(nèi)，非常繁瑣。
CAR-T未來的發(fā)展路徑
針對(duì)以上問題，全球CAR-T企業(yè)正在思考破局之路，以降低治療風(fēng)險(xiǎn)，縮短制備周期，提升患者可及性。
（1）針對(duì)價(jià)格過于昂貴的問題，多家企業(yè)正探索門診用藥的可能性。由于近半數(shù)的彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者在醫(yī)院外接受常規(guī)治療，若CAR-T療法可實(shí)現(xiàn)門診接種，則有望進(jìn)一步降低治療的費(fèi)用。目前，傳奇生物的JNJ-4528的CARTITUDE試驗(yàn)納入了一名門診用藥的患者，探索門診用藥的可能性，以期降低治療費(fèi)用。當(dāng)然，門診用藥或許并不完美，畢竟CAR-T療法的風(fēng)險(xiǎn)不容小覷，這要求門診治療能盡早發(fā)現(xiàn)藥物毒性。對(duì)此，美國(guó)安德森癌癥中心開發(fā)了一套CAR-T毒性框架指南，有望更好地指導(dǎo)醫(yī)生臨床用藥并識(shí)別毒性。
盡管如此，筆者預(yù)計(jì)短期內(nèi)CAR-T產(chǎn)品的價(jià)格仍難有明顯的下調(diào)。據(jù)媒體報(bào)道，復(fù)興凱特的CAR-T產(chǎn)品定價(jià)超100萬元，考慮到復(fù)興凱特4.74億元的研發(fā)投入，因此即使不考慮后續(xù)的制備成本，至少須500名患者方可回收研發(fā)成本。在目前尚缺失競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的情況下，企業(yè)降價(jià)動(dòng)力有限。
（2）針對(duì)適應(yīng)癥有限的瓶頸，目前多家企業(yè)相繼開展了針對(duì)實(shí)體瘤CAR-T藥物的研發(fā)。處于臨床階段的實(shí)體瘤靶點(diǎn)主要包括GPC3、Claudin 18.2等，這些靶點(diǎn)普遍具有僅在特定細(xì)胞表面表達(dá)的特點(diǎn)，如Claudin 18.2僅在人胃上皮短壽細(xì)胞表面表達(dá)，50%-80%的胃癌患者均存在該靶點(diǎn)的表達(dá)。
科濟(jì)藥業(yè)的CT041為一款自體靶向Claudin 18.2的CAR-T產(chǎn)品，主要用于胃癌/胃食管結(jié)合部癌的治療，目前處于Ⅰ期臨床。考慮到實(shí)體瘤腫瘤微環(huán)境更為復(fù)雜，公司在預(yù)處理清淋上，推出環(huán)磷酰胺/氟達(dá)拉濱/白蛋白紫杉醇的FNC方案，有望進(jìn)一步改變
腫瘤微環(huán)境，提高藥物在實(shí)體瘤組織中的滲透性和持久性。
此外，在CAR-T細(xì)胞上增加表達(dá)特定抗
腫瘤的細(xì)胞因子（如IL-12），可吸引NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到實(shí)體瘤部位，有望進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的有效性。與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用方案是另一個(gè)重要的發(fā)展方向，可進(jìn)一步規(guī)避實(shí)體瘤的免疫逃逸。
（3）針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的問題，第一，可使用全人源的CAR片段代替?zhèn)鹘y(tǒng)人鼠嵌合片段，提升藥物安全性，如科濟(jì)藥業(yè)的CT053憑借全人源CAR結(jié)構(gòu)，三級(jí)及以上CRS和NT風(fēng)險(xiǎn)較?。坏诙?，在胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域的選擇上，盡量使用4-1BB而非CD28，畢竟早期Juno的JCAR015的失敗部分源于CD28共刺激域的使用，T細(xì)胞短期內(nèi)大量的擴(kuò)增提升了藥物的風(fēng)險(xiǎn)；第三，可采用創(chuàng)新型的技術(shù)如在CAR-T細(xì)胞中引入自毀機(jī)制，當(dāng)CAR-T細(xì)胞接觸特定配體后發(fā)生
細(xì)胞凋亡，或在CAR-T細(xì)胞表面表達(dá)
腫瘤抗原，通過給患者接種單克隆抗體消滅過量的CAR-T細(xì)胞。
（4）針對(duì)制備周期較長(zhǎng)的問題，異體（通用型）CAR-T細(xì)胞是其中的一個(gè)解決方案。但對(duì)于異體CAR-T細(xì)胞而言，移植物抗宿主?。℅vHD）是不得不面對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)GvHD，可通過CD52單抗聯(lián)合化療清除人體淋巴細(xì)胞，或通過CRISPR技術(shù)敲除內(nèi)源性TCR和MHC，降低GvHD的風(fēng)險(xiǎn)。此外，許多企業(yè)也在探索縮短CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品制備周期的方法，如亙喜生物的FasTCAR平臺(tái)可將三條主要的制備路徑（激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)、擴(kuò)增）合并為一條可同時(shí)發(fā)生的激活-轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，將2-6周的制備周期縮短至隔天生產(chǎn)。(
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