【新聞事件】：最近Aduro生物技術(shù)公司的環(huán)二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）類干擾素基因刺激蛋白（STimulator of INterferon Genes，STING）激動(dòng)劑（比如ADU-S100）的一些臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果刊登在Cell Reports和Science and Translational Medicine等學(xué)術(shù)刊物上。雖然這類化合物的藥學(xué)特征還有待改善，但在多個(gè)小鼠接種模型中的療效引人注目。直接注射到多種難治性，轉(zhuǎn)移性固體腫瘤，不僅直接注射的腫瘤消失，其它部位的腫瘤生長(zhǎng)也受到明顯抑制，甚至還可以預(yù)防腫瘤的發(fā)生。
【藥源解析】：干擾素基因刺激蛋白（STING）是一種跨膜蛋白，通常在152-173位區(qū)域（dimerization domain，DD）交接形成二聚體并處于自我抑制狀態(tài)。當(dāng)受到部分配體（比如CDN）的刺激后分子構(gòu)型發(fā)生變化并被激活，招募細(xì)胞質(zhì)中的TANK結(jié)合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1），介導(dǎo)TBK1對(duì)IRF3的磷酸化，導(dǎo)致干擾素（interferon，IFN）-β和其它多種細(xì)胞素（cytokines）的形成。IFNβ的產(chǎn)生是STING活化的標(biāo)志。
腫瘤微環(huán)境（TME）天然免疫的信號(hào)傳導(dǎo)是腫瘤特異性T細(xì)胞的激活和腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL）浸潤(rùn)的關(guān)鍵步驟。其中I型IFN對(duì)腫瘤激活的T細(xì)胞活化起著關(guān)鍵作用。這樣，STING不僅誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素基因的表達(dá)，在天然免疫信號(hào)通路中起著重要作用；STING激動(dòng)劑能激活包括樹突狀細(xì)胞等免疫刺激細(xì)胞，改變腫瘤微環(huán)境并誘導(dǎo)了腫瘤特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生。
在鼠科動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，一種黃酮類血管破壞劑DMXAA（5，6-二甲基氧雜蒽-4-乙酸）通過激活鼠源STING蛋白，誘導(dǎo)IFN-β和其它天然細(xì)胞素（IFN-α， TNF-α， IL-1β， IL-6， and IL12p40）的產(chǎn)生，并有效地抑制多種固體腫瘤的生長(zhǎng)。但是該藥在一個(gè)人體非小細(xì)胞臨床實(shí)驗(yàn)中和標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用未能觀察到明顯療效。后來實(shí)驗(yàn)證實(shí)，盡管人源和鼠源STING蛋白的相似度高達(dá)81%，前者基因編碼379個(gè)氨基酸，后者基因編碼378個(gè)氨基酸，但DMXAA卻無法激活人源STING蛋白。
環(huán)二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）的通式結(jié)構(gòu)見上圖，是到目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一一類既能直接激活鼠源又能激活人源STING蛋白的STING激動(dòng)劑。直接把CDN（比如每只小鼠注射25微克的dithio-(RP， RP)-[cyclic[A(2’，5’)pA(3’，5’)p]]或稱ML RR-S2 CDA ）注射到B16黑色素瘤、CT26直腸癌、和4T1乳腺癌腫塊，不僅導(dǎo)致明顯的抑制作用直至腫瘤消失，同時(shí)也誘導(dǎo)系統(tǒng)的持久性抗原特異性T細(xì)胞免疫，造成動(dòng)物其它部位未注射藥物的腫瘤生長(zhǎng)也受到抑制。ML RR-S2 CDA引起多種固體腫瘤微環(huán)境的改變，激活有效的腫瘤引發(fā)的CD8 +T細(xì)胞和持久的療效。
近年來腫瘤免疫療法已經(jīng)成為制藥工業(yè)的最大開發(fā)熱點(diǎn)，幾乎所有免疫療法公司的股票都在過去1年有極端樂觀的增長(zhǎng)，引發(fā)投資界對(duì)IO泡沫的擔(dān)憂。除了免疫哨卡抑制劑、細(xì)胞免疫療法取得舉世矚目的成功之外，小分子免疫療法也引起制藥業(yè)的關(guān)注。今年2月份，施貴寶以12.5億美元收購(gòu)了Flexus，而一個(gè)只處于臨床前階段的吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）抑制劑是后者的主要資產(chǎn)。近年來大量的研究報(bào)道表明STING通路能有效地啟動(dòng)機(jī)體的天然免疫系統(tǒng)，是至今為數(shù)不多的經(jīng)多方驗(yàn)證的，能誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ型IFN過程的信號(hào)傳導(dǎo)通路。考慮到DMXAA激活鼠源STING以及環(huán)二核苷酸激活人源STING的積極體外/體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，尤其是CDN對(duì)抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤的應(yīng)用潛力。3月31日，諾華宣布以高達(dá)2億美元頭款、5億美元的里程碑付款和5千萬美元Aduro股權(quán)，和Aduro Biotech合作開發(fā)其CDN類干擾素基因激活蛋白激動(dòng)劑。這些高水平的研究報(bào)道、引人注目的體內(nèi)體外數(shù)據(jù)、以及制藥巨頭以巨資合作都表明STING激動(dòng)劑可能成為又一匹免疫療法的黑馬。當(dāng)然CDN還處于臨床前開發(fā)階段，而且由于干擾素出名的流感樣副作用，激活干擾素合成也會(huì)帶來人體策略性的不良影響。況且CDN還受到給藥途徑和成藥特征的限制，要成為有效的抗癌療法毫無疑問還要克服許多障礙。（生物谷Bioon.com）
參考文獻(xiàn)：
Leticia Corrales et al “Direct Activation of STING in the Tumor Microenvironment Leads to Potent and Systemic Tumor Regression and Immunity” 《Cell Reports》 2015， 11， 1-13 (May 19， 2015)
信源：美中藥源
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