來(lái)源：生物探索 2021-01-04 12:09
在我國(guó)，約有超過(guò)200萬(wàn)0-14歲的兒童被診斷出患有自閉癥（又稱為孤獨(dú)癥譜系障礙，ASD），且數(shù)量逐年攀升。這是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，會(huì)導(dǎo)致社會(huì)交流困難，語(yǔ)言發(fā)育落后，以及重復(fù)刻板的行為。作為遺傳性最強(qiáng)的神經(jīng)精神疾病之一，成千上萬(wàn)的常見或罕見性遺傳變異都會(huì)導(dǎo)致ASD風(fēng)險(xiǎn)。但由于ASD具有高表型和遺傳異質(zhì)性，導(dǎo)致疾病的基礎(chǔ)基因的鑒定非常繁瑣，目前為止，僅有約30％的病例可以通過(guò)已知的基因突變來(lái)解釋。
近日，來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院的研究人員在《eLife》上發(fā)表了題為KDM5A mutations identified in autism spectrum disorder using forward genetics的研究成果，其使用正向遺傳學(xué)的方法，鑒定出一個(gè)與ASD有關(guān)的新基因KDM5A，其編碼染色質(zhì)重塑劑，對(duì)于基因表達(dá)和大腦發(fā)育至關(guān)重要。
為了鑒定出新的候選ASD基因，研究人員使用乙基亞硝基脲(ENU)對(duì)小鼠進(jìn)行誘變并繁育至3代，然后對(duì)一代和二三代小鼠分別進(jìn)行外顯子測(cè)序和基因分型，結(jié)合三代小鼠（G3）超聲波發(fā)聲（USV）的能力和筑巢的質(zhì)量，從中篩選出了8個(gè)譜系共350只G3小鼠，其USV峰值頻率降低和筑巢能力受損，攜帶有409個(gè)突變，通過(guò)線性回歸模型檢測(cè)與基因型相關(guān)的表型變異，并從中確定了Kdm5a是具有異常USV和筑巢行為的致病性等位基因變體，具有編碼染色質(zhì)重塑劑的功能。
然后研究人員通過(guò)生成KDM5A敲除小鼠，對(duì)該基因的生理功能進(jìn)行了驗(yàn)證。發(fā)現(xiàn)與對(duì)照小鼠相比，其體重、體長(zhǎng)以及腦與體重的比率均較為正常，但USV發(fā)射峰值頻率較低，且USV數(shù)量顯著降低84%，此外，敲除小鼠還表現(xiàn)出明顯的ASD表型，包括自我修飾時(shí)間更長(zhǎng)，具有重復(fù)行為，且與新型伴侶小鼠的互動(dòng)時(shí)間顯著減少約50%，莫里斯水迷宮測(cè)試也表明該基因敲除小鼠在學(xué)習(xí)和記憶方面均表現(xiàn)出嚴(yán)重的殘疾。
Kdm5a突變導(dǎo)致異常發(fā)聲，重復(fù)行為以及社交障礙，學(xué)習(xí)和記憶力下降
對(duì)KDM5A在神經(jīng)元發(fā)育中的作用進(jìn)一步評(píng)估，結(jié)果表明Kdm5a敲除小鼠的皮質(zhì)神經(jīng)元的樹突復(fù)雜性嚴(yán)重降低近67%，皮質(zhì)神經(jīng)元的樹突長(zhǎng)度也顯著減少近50%，樹突棘密度也減少了約33%。
Kdm5a基因敲除小鼠樹突形態(tài)發(fā)生受損
由于這是KDM5A首次被發(fā)現(xiàn)與ASD相關(guān)，因此研究人員調(diào)查了自閉癥患者中是否存在KDM5A突變。通過(guò)國(guó)際間科研團(tuán)隊(duì)的合作，研究人員鑒定出9名患有ASD和病因性KDM5A突變的患者，這些患者在臨床上均表現(xiàn)為ASD和一系列神經(jīng)發(fā)育障礙的表型，包括完全缺乏言語(yǔ)，智力殘疾和發(fā)育遲緩等。進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)這些患者中KDM5A的錯(cuò)義突變導(dǎo)致了KDM5A轉(zhuǎn)錄本和蛋白質(zhì)丟失或表達(dá)量降低。
ASD患者中KDM5A突變的鑒定
該研究的通訊作者M(jìn)aria H Chahrour表示：“我們已經(jīng)鑒定出一種新的自閉癥基因亞型，我們將尋找更多的KDM5A突變患者，通過(guò)更好地了解KDM5A在大腦中的作用，科學(xué)家們也許能夠找到一個(gè)靶標(biāo)來(lái)協(xié)助研究治療ASD的可能方法。我們也將繼續(xù)篩選這些動(dòng)物的ASD基因，從理論上找到每個(gè)在社會(huì)行為和認(rèn)知中起作用的基因，這也是我們的終極目標(biāo)?！?生物谷Bioon.com）
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