國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）去年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)肝癌超過41萬例，因肝癌死亡超過39萬例，分別占全球的45.3%和47.1%[1]。更讓人觸目驚心的是，我國肝癌患者的5年生存率只有12.1%[2]。
對于合并下腔靜脈癌栓（IVCTT）的肝癌患者而言，他們不僅缺乏有效的治療手段，而且預(yù)后極差。有研究表明，此類患者術(shù)后的中位總生存期僅為17.76個月[3]；而接受其他局部或系統(tǒng)性治療的患者，中位總生存期也僅為5.88至15.36個月[3-5]，因此亟需新的治療方案改善患者的預(yù)后。
近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院翟博領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《癌癥通訊》上以封面論文的形式，發(fā)表了的一項(xiàng)重磅研究成果[6]。
兩名復(fù)發(fā)性晚期肝癌患者，在接受局部治療（微波消融和伽馬刀）控制肝內(nèi)腫瘤、下腔靜脈癌栓和轉(zhuǎn)移灶之后，接受了靶向GPC3的CAR-T細(xì)胞（CAR-GPC3 T細(xì)胞）治療，最終都獲得了超過5年的無病生存期和超過8年的總生存期，實(shí)現(xiàn)了臨床治愈。
翟博團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這一結(jié)果表明，CAR-T細(xì)胞或許可以消除術(shù)后實(shí)體瘤的微小病灶和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC），從而實(shí)現(xiàn)抑制實(shí)體腫瘤的復(fù)發(fā)。
論文首頁截圖
GPC3（Glypican-3）在肝癌細(xì)胞表面高表達(dá)，而且GPC3表達(dá)水平越高，肝癌患者預(yù)后越差。
還有研究發(fā)現(xiàn)，在其他組織或器官中，GPC3表達(dá)水平較低，因此，GPC3被認(rèn)定為肝癌預(yù)后和治療的潛在靶點(diǎn)。
早在2015年，仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤介入科就開始探索用靶向CAR-GPC3 T細(xì)胞治療肝癌，并發(fā)起了全球首個臨床試驗(yàn)[7]。這兩名患者就是在那個時候入組的，接下來我們就逐一看看這兩名患者的治療史。
封面報(bào)道
第一名患者是一名50歲的男性，患有乙型肝炎肝硬化，于2014年12月確診為Ib期肝細(xì)胞癌。經(jīng)過兩次經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療后，這個患者的病情達(dá)到了部分緩解，于是在2015年3月接受了微波消融（MWA）。
遺憾的是，這名患者的病情進(jìn)展迅速，在接受微波消融后6周內(nèi)出現(xiàn)下腔靜脈癌栓。由于經(jīng)濟(jì)原因，患者放棄了系統(tǒng)性治療，自愿加入了翟博團(tuán)隊(duì)發(fā)起的臨床試驗(yàn)（NCT02395250）。
入組后，醫(yī)生采用微波消融處理了肝臟病灶，用伽馬刀處理了下腔靜脈癌栓。隨后，接受了自體CAR-GPC3 T細(xì)胞治療回輸治療。
令人欣慰的是，這名患者的甲胎蛋白（AFP）從第14天的1210納克/毫升迅速降至121納克/毫升，并在接下來的兩個月內(nèi)逐漸恢復(fù)到正常范圍。在使用CAR-GPC3 T細(xì)胞后，患者未接受其他任何治療，盡管如此，這名患者已超過5年未檢測到癌癥跡象，總生存時間超過8年。值得一提的是，在這名患者的主要器官中未觀察到與CAR-GPC3 T細(xì)胞治療相關(guān)的毒性反應(yīng)。
第一名患者的基本情況
第二名患者是一名54歲的男性，患有乙型肝炎肝硬化，被診斷為Ib期肝癌，并于2014年12月接受了手術(shù)切除治療。
手術(shù)6周后，腫瘤復(fù)發(fā)。2015年2月至6月期間，這名患者又接受了一次經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)治療和兩次微波消融治療。遺憾的是，這些治療沒有控制住腫瘤，到2015年7月，磁共振成像（MRI）顯示病情迅速進(jìn)展，出現(xiàn)肝臟復(fù)發(fā)、下腔靜脈癌栓和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
2015年8月，患者接受了伽馬刀治療下腔靜脈癌栓；同年10月接受了兩次微波消融處理肝臟復(fù)發(fā)腫瘤。最終這名患者也自愿加入了臨床研究，接受了自體CAR-GPC3 T細(xì)胞治療。
與第一位患者一樣，這位患者也在未接受其他進(jìn)一步抗癌治療的情況下，保持無病狀態(tài)超過5年，總生存時間超過8年。至于CAR-GPC3 T細(xì)胞治療的不良反應(yīng)，僅在輸注過程中出現(xiàn)了發(fā)熱、疲勞、一過性白細(xì)胞減少、血小板減少和1級細(xì)胞因子釋放綜合征。到2023年3月的最后一次電話隨訪，這名患者的身體狀況仍良好。
第二名患者的治療情況
以上兩名患者的治療結(jié)局鼓舞人心。
眾所周知，雖然CAR-T細(xì)胞改寫了血液惡性腫瘤的治療范式，但是對于實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞治療鮮有成功案例。制約CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤療效的原因有很多，其中最關(guān)鍵的兩個就是腫瘤的免疫抑制微環(huán)境和T細(xì)胞浸潤腫瘤難度大。
在這個研究中，翟博團(tuán)隊(duì)先采用局部治療方案，清除影像學(xué)可見的腫瘤病灶，然后再上CAR-T細(xì)胞，有效解決了腫瘤微環(huán)境對CAR-T細(xì)胞的不良影響。更重要的是，這兩例成功的案例，也驗(yàn)證了一個假設(shè)——CAR-T細(xì)胞可以清除影像不可見的病灶和循環(huán)腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤卷土重來的目的。
如果上述假設(shè)可以在更大規(guī)模的臨床研究中證實(shí)，那對于實(shí)體瘤的治療將產(chǎn)生巨大的影響。
參考文獻(xiàn)：
[1].Rumgay H, Arnold M, Ferlay J, et al. Global burden of primary liver cancer in 2020 and predictions to 2040. J Hepatol. 2022;77(6):1598-1606. doi:10.1016/j.jhep.2022.08.021
[2].Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health. 2018;6(5):e555-e567. doi:10.1016/S2214-109X(18)30127-X
[3].Kokudo T, Hasegawa K, Matsuyama Y, et al. Liver resection for hepatocellular carcinoma associated with hepatic vein invasion: A Japanese nationwide survey. Hepatology. 2017;66(2):510-517. doi:10.1002/hep.29225
[4].Lou J, Li Y, Liang K, et al. Hypofractionated radiotherapy as a salvage treatment for recurrent hepatocellular carcinoma with inferior vena cava/right atrium tumor thrombus: a multi-center analysis. BMC Cancer. 2019;19(1):668. Published 2019 Jul 5. doi:10.1186/s12885-019-5870-3
[5].Rim CH, Jeong BK, Kim TH, et al. Effectiveness and feasibility of external beam radiotherapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava and/or right atrium involvement: a multicenter trial in Korea (KROG 17-10). Int J Radiat Biol. 2020;96(6):759-766. doi:10.1080/09553002.2020.1721607
[6].Shi Y, Shi D, Chi J, et al. Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy. Cancer Commun (Lond). 2023;43(9):1064-1068. doi:10.1002/cac2.12472
[7].Shi D, Shi Y, Kaseb AO, et al. Chimeric Antigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase I Trials. Clin Cancer Res. 2020;26(15):3979-3989. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259
