來源：生物谷原創(chuàng) 2023-10-19 10:33
膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma, GBM）是一種侵襲性腦癌，具有眾所周知的治療抵抗性，復發(fā)性GBM患者的生存期不到 10 個月。免疫療法能調(diào)動人體的免疫防御系統(tǒng)對抗癌癥，但對 GBM 卻無效，
膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma, GBM）是一種侵襲性腦癌，具有眾所周知的治療抵抗性，復發(fā)性GBM患者的生存期不到 10 個月。免疫療法能調(diào)動人體的免疫防御系統(tǒng)對抗癌癥，但對 GBM 卻無效，部分原因在于人體免疫系統(tǒng)的攻擊在很大程度上無法穿透腫瘤周圍的環(huán)境。
為了將這種免疫抑制環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)檫m合免疫反應的環(huán)境，來自美國布萊根婦女醫(yī)院的研究人員在一項新的臨床研究中設(shè)計了一種稱為CAN-3110的新型溶瘤病毒（oncolytic virus），它可以感染癌細胞并激發(fā)抗腫瘤免疫反應。他們發(fā)現(xiàn)基于這種新型溶瘤病毒的基因療法對高級別膠質(zhì)瘤患者具有安全性和初步療效，并且延長了免疫上“熟悉”這種溶瘤病毒的復發(fā)性GBM患者亞群的生存期。相關(guān)研究結(jié)果于2023年10月18日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Targeting myeloid chemotaxis to reverse prostate cancer therapy resistance”。
論文通訊作者、布萊根婦女醫(yī)院神經(jīng)外科系主任E.Antonio Chiocca博士說，“GBM具有侵襲性，部分原因是腫瘤周圍存在免疫抑制因子，這些因子阻止免疫系統(tǒng)進入腫瘤并對其進行攻擊，從而使腫瘤得以生長。這項新研究表明，通過我們設(shè)計的一種溶瘤病毒，我們可以將這片'免疫沙漠（immune desert）’重塑為一個促炎性的環(huán)境?！?/p>
這項I期首次在人體中開展的臨床試驗測試了一種名為CAN-3110的溶瘤病毒的安全性，這種溶瘤病毒由布萊根婦女醫(yī)院的研究人員設(shè)計并進行了臨床前測試，在這項臨床試驗進行過程中授權(quán)給了Candel Therapeutics公司。
這種攻擊癌癥的溶瘤病毒是一種溶瘤性單純皰疹病毒（oncolytic herpes simplex virus, oHSV），與一種獲準用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的療法中使用的病毒類型相同。與其他臨床上使用的 oHSV 不同的是，CAN-3110包含 ICP34.5 基因，而目前臨床上使用的oHSV 通常不包含 這個基因，因為在未經(jīng)修飾的單純皰疹病毒（HSV）中，它會引起人類疾病。
不過，這些作者推測這個基因可能是觸發(fā)攻擊腫瘤所需的強效促炎反應所必需的。因此，他們設(shè)計了一種含有 ICP34.5 基因的 oHSV1（溶瘤性1型單純皰疹病毒） 版本，不過，這種oHSV1 版本也經(jīng)過基因“編程”，不會攻擊健康的腦細胞。
總體來說，這項臨床試驗證明了 CAN-3110 在 41 名高級別膠質(zhì)瘤患者（包括 32 名復發(fā)性 GBM 患者）中的安全性。最嚴重的不良反應是兩名參與者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。值得注意的是，已有 HSV1 病毒抗體的 GBM 患者（66%）的中位總生存期為 14.2 個月。
在已有HSV1抗體的患者中，這些作者觀察到了腫瘤微環(huán)境中與免疫激活相關(guān)的幾種變化的標志物。他們猜測HSV1 抗體的存在導致了對CAN-3110的快速免疫反應，從而將更多的免疫細胞帶到了腫瘤，并增加了腫瘤微環(huán)境中的炎癥水平。
CAN-3110作為HSV1血清學功能的作用模型。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06623-2。
這些作者還觀察到在CAN-3110 治療后，T 細胞的多樣性有所增加，這表明這種溶瘤病毒誘導了廣泛的免疫反應，也許是通過消滅腫瘤細胞導致癌癥抗原的釋放。他們還發(fā)現(xiàn)治療后的這些免疫學變化與生存率的提高有關(guān)。
展望未來，這些作者計劃完成前瞻性研究，進一步探究這種溶瘤病毒對HSV1抗體陽性和陰性患者的療效。在證實了這種溶瘤病毒一次注射的安全性后，他們正著手測試四個月內(nèi)最多注射六次的安全性和有效性，這就像多輪疫苗接種一樣，可能會提高療法的有效性。
Chiocca說，“幾乎沒有一種治療GBM的免疫療法能夠增加對這些腫瘤的免疫浸潤，但這項研究中的CAN-3110卻能激起非常活躍的免疫反應，引起殺傷腫瘤的T細胞浸潤。這對GBM來說通常很難做到，所以我們的發(fā)現(xiàn)令人興奮，讓我們對下一步的研究充滿希望?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1. Alexander L. Ling et al. Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06623-2.
2. Researchers Design Gene Therapy That Can Effectively Target Glioblastoma
https://www.brighamandwomens.org/about-bwh/newsroom/press-releases-detail?id=4552
