來源：奇點糕 2023-10-18 09:27
環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cGAS）是細胞里的DNA傳感器，能夠識別細胞質(zhì)中異常存在的DNA，并觸發(fā)免疫反應(yīng)。在癌細胞中，染色體不穩(wěn)定、基因組重排和突變導(dǎo)致微核產(chǎn)生，微核破裂則會使得DNA暴露于細胞質(zhì)
環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cGAS）是細胞里的DNA傳感器，能夠識別細胞質(zhì)中異常存在的DNA，并觸發(fā)免疫反應(yīng)。在癌細胞中，染色體不穩(wěn)定、基因組重排和突變導(dǎo)致微核產(chǎn)生，微核破裂則會使得DNA暴露于細胞質(zhì)，cGAS監(jiān)測到這個異常后啟動下游的STING通路，進而促使細胞合成I型干擾素 （IFN）和炎癥細胞因子。
利用cGAS-STING信號通路來創(chuàng)造一個促炎腫瘤微環(huán)境，能夠助力PD-1抑制劑療法等免疫治療。因此，如何操縱cGAS-STING信號通路，成為科學(xué)家們關(guān)注的焦點。
近日，一篇發(fā)表在《分子細胞》期刊上的文章，在cGAS身上找到了調(diào)控cGAS-STING信號通路的開關(guān)。
西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院的李磊和美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的魏文毅合作發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)LYPLAL1能夠?qū)е耤GAS去棕櫚酰化，從而損傷cGAS的酶活性。抑制LYPLAL1可以顯著增強cGAS介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，提高PD-1抑制劑療效。
論文首頁截圖
研究團隊首先發(fā)現(xiàn)，cGAS棕櫚?；瘡V泛存在于多種類型腫瘤細胞系中，且實驗結(jié)果表明，棕櫚?；l(fā)生在cGAS的半胱氨酸殘基上C404/405位點，是cGAS識別DNA和啟動免疫信號通路所必需的。抑制棕櫚?；梢越档蚦GAS的活性，減少其對DNA的響應(yīng)和IFN的合成。
經(jīng)篩選，研究團隊找到負責(zé)將cGAS棕櫚?；闹饕貦磅＾D(zhuǎn)移酶ZDHHC9。敲低人乳腺癌細胞（MDA-MB-231）表達ZDHHC9能夠降低cGAS棕櫚?；^表達則相反。除了ZDHHC9是必不可少的，其它棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶如ZDHHC18也在其中起到促進作用。
進一步研究表明，LYPLAL1可以更有效地減少ZDHHC9介導(dǎo)的cGAS棕櫚?；?，敲除LYPLAL1表達或使用低毒性的LYPLAL1小分子抑制劑（LYPLAL1-IN-1）處理腫瘤細胞，可以顯著增加cGAS棕櫚?；?。
從機制上看，棕櫚?；?去棕櫚酰化不影響cGAS的表達，而是通過影響其二聚化來調(diào)控活性。棕櫚?；兄赾GAS發(fā)生二聚化從而激活，增強與暴露于細胞質(zhì)中的DNA結(jié)合的能力，啟動cGAS-STING通路介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；LYPLAL1導(dǎo)致cGAS去棕櫚?；瘎t會幾乎消除cGAS的二聚化，阻礙cGAS識別細胞質(zhì)中異常存在的DNA，抑制IFN的合成。
機制圖
在乳腺癌小鼠模型實驗中，與野生型荷瘤小鼠相比，LYPLAL1表達缺失的荷瘤小鼠死亡率下降，與IFN-γ合成、抗原加工和提呈、NF-κB信號通路等免疫反應(yīng)相關(guān)的基因表達水平上調(diào)。
與小鼠實驗結(jié)果相符，研究團隊基于4組乳腺癌患者隊列的數(shù)據(jù)以及TCGA數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)， LYPLAL1表達水平與患者體內(nèi)IFN信號通路活性呈負相關(guān)。
這些意味著，LYPLAL1能夠抑制cGAS介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。
LYPLAL1表達水平與免疫反應(yīng)活性相關(guān)
另外，LYPLAL1可調(diào)控腫瘤細胞表達PD-L1。
之前的研究結(jié)果顯示，cGAS-STING信號通路激活可以上調(diào)腫瘤細胞中PD-L1的表達。在這里，研究團隊利用體外實驗觀察到，LYPLAL1抑制劑通過激活cGAS的活性，能夠顯著提升腫瘤細胞中PD-L1表達水平。65個乳腺癌患者組織樣本分析結(jié)果同樣證實，PD-L1水平與LYPLAL1水平呈負相關(guān)。
最后，研究團隊使用PD-1抑制劑治療乳腺癌小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑在野生型荷瘤小鼠中治療效果一般，生存率為33.3%（5/15）。相比之下，LYPLAL1被敲除的小鼠腫瘤生長得到緩解，生存率提升至55.3%（8/15），且腫瘤中浸潤CD8+T細胞顯著增加。
LYPLAL1表達缺失與PD-1抑制劑具有協(xié)同治療效果
cGAS-STING信號通路的激活可增強腫瘤免疫原性，從而增強對免疫檢查點阻斷劑的反應(yīng)，其中，靶向激活STING的策略已經(jīng)在輔助PD-1/PD-L1抑制劑療法方面顯示出良好的療效。此次，李磊和魏文毅等人提供了新的見解，揭示LYPLAL1通過使cGAS去棕櫚酰化來調(diào)控cGAS-STING信號通路的激活狀態(tài)， LYPLAL1缺失可以通過提高PD-L1表達水平和抗腫瘤免疫信號通路活性的方式，增強PD-1抑制劑治療的療效。
