在現(xiàn)有的免疫療法中，CAR-T 細(xì)胞療法被證明對(duì)某些血癌非常有效，但僅對(duì)一半的患者有用。其中一個(gè)主要原因是這些在體外經(jīng)過人工改造的T細(xì)胞過早出現(xiàn)功能障礙。

在一項(xiàng)新的研究中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)、洛桑大學(xué)、日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院和沃州大學(xué)醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了延長(zhǎng)CAR-T細(xì)胞功能的方法。通過抑制一種非常特殊的代謝機(jī)制，他們成功地制造出了具有增強(qiáng)免疫記憶的 CAR-T 細(xì)胞，能夠更長(zhǎng)時(shí)間地對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。這些非常有前景的成果于2023年9月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation”。

CAR-T細(xì)胞免疫療法是指從癌癥患者身上提取免疫細(xì)胞（通常是T細(xì)胞），在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)它們進(jìn)行基因改造，以增強(qiáng)它們識(shí)別和對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的能力，然后重新將它們灌注到患者體內(nèi)。然而，與其他類型的免疫療法一樣，許多患者對(duì)這種治療沒有反應(yīng)或出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。

論文共同通訊作者、日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系研究員Mathias Wenes解釋說，“CAR-T細(xì)胞必須在大規(guī)模增殖后才能施用。但患者的病史與這種增殖過程相結(jié)合，使這些細(xì)胞精疲力竭：它們達(dá)到了一種終末分化的狀態(tài)，這預(yù)示著它們生命周期的結(jié)束，而沒有給它們留下時(shí)間來決定存活?！?/p>

癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的共同機(jī)制

在缺氧的情況下，癌細(xì)胞會(huì)求助于一種非常特殊的生存機(jī)制：它們會(huì)通過一種稱為“還原羧化（reductive carboxylation）”的化學(xué)反應(yīng)，代謝一種稱為谷氨酰胺（glutamine）的氨基酸作為替代能源。

論文第一作者、洛桑大學(xué)腫瘤學(xué)系ing-Chih Ho教授實(shí)驗(yàn)室的博士生Alison Jaccard解釋說，“免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞的代謝相當(dāng)相似，這使它們能夠快速增殖。我們?cè)谶@項(xiàng)新研究中確實(shí)發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞也使用這種機(jī)制?！?/p>

Wenes總結(jié)道，“為了研究還原羧化的作用，這些作者在白血病和多發(fā)性骨髓瘤這兩種血癌的小鼠模型中抑制了CAR-T細(xì)胞的這種代謝機(jī)制。我們改造后的CAR-T細(xì)胞增殖正常，沒有失去攻擊能力，這表明還原羧化對(duì)它們來說并不重要。”

用CAR-T細(xì)胞治愈小鼠

此外，用這種方法治療的小鼠幾乎治愈了癌癥，這一結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了這些作者的預(yù)期?！皼]有了還原羧化，CAR-T細(xì)胞不再像以前那樣分化，并能更長(zhǎng)時(shí)間地保持抗腫瘤功能。這也是我們發(fā)現(xiàn)的核心所在，它們往往會(huì)轉(zhuǎn)化為記憶T細(xì)胞，即一種保留了對(duì)需要攻擊的腫瘤元素的記憶的免疫細(xì)胞?！?/p>

圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06546-y。

記憶 T細(xì)胞在次級(jí)免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它們保留了之前遇到的病原體的記憶，并能在病原體---比如病毒，也包括致瘤病原體---再次出現(xiàn)時(shí)重新激活，從而提供更持久的免疫保護(hù)?！巴瑯拥脑硪策m用于 CAR-T 細(xì)胞：它們分化為記憶細(xì)胞的數(shù)量越多，抗腫瘤反應(yīng)就越有效，臨床療效就越好。因此，CAR-T 細(xì)胞的分化狀態(tài)是治療成功與否的關(guān)鍵因素?！?/p>

代謝與基因表達(dá)之間的交談

我們每個(gè)細(xì)胞中的 DNA 在展開后長(zhǎng)度約為兩米。為了適應(yīng)微小的細(xì)胞核，DNA 被壓縮在稱為組蛋白的蛋白周圍。為了進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄，特定的 DNA 區(qū)域需要解開，而這是通過對(duì)組蛋白進(jìn)行修飾來實(shí)現(xiàn)的。

當(dāng) T 細(xì)胞被激活時(shí)，組蛋白修飾就會(huì)發(fā)生，這一方面使 某些DNA區(qū)域壓縮，阻止基因轉(zhuǎn)錄，確保長(zhǎng)壽；另一方面開放其他一些DNA區(qū)域，允許基因轉(zhuǎn)錄，驅(qū)動(dòng)它們的炎癥和殺傷功能。還原羧化直接作用于代謝物---對(duì)組蛋白進(jìn)行修飾的較小化學(xué)成分---的生成，從而影響 DNA 的包裝，阻止對(duì)長(zhǎng)壽基因的訪問。抑制還原羧化可維持這些基因的開放，促進(jìn)它們轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)壽記憶 CAR-T細(xì)胞。

這些作者用來阻止還原羧化的IDH2抑制劑是一種已被批準(zhǔn)用于治療某些癌癥的藥物。他們總結(jié)道，“因此，我們建議對(duì)這種藥物進(jìn)行重新利用，以擴(kuò)大它的使用范圍，并在體外培育出更強(qiáng)大的 CAR-T 細(xì)胞。當(dāng)然，它們的療效和安全性還需要在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，但我們對(duì)此抱有很大的希望?！保?a target="_blank" >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Alison Jaccard et al. Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06546-y.

2. Strengthening artificial immune cells to fight cancer
https://www.unige.ch/medias/en/2023/renforcer-les-cellules-immunitaires-artificielles-pour-contrer-le-cancer