來源：生物谷原創(chuàng) 2023-08-15 14:30
來自約翰霍普金斯大學Kimmel癌癥研究中心等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，特定轉(zhuǎn)錄因子的表達或許在這個基因組的DNA甲基化程度中發(fā)揮著核心的角色，從而就會促進這些癌癥不同亞型的發(fā)展。
形成異質(zhì)化組的結(jié)直腸癌（CRCs）能被分為表觀遺傳學亞型和轉(zhuǎn)錄亞型，表觀遺傳學亞型的基礎(chǔ)，比如不同程度的啟動子DNA超級甲基化，以及其與轉(zhuǎn)錄亞型之間的關(guān)聯(lián)，目前研究人員尚不清楚。近日，一篇發(fā)表在國際雜志PNAS上題為“Transcription factor expression repertoire basis for epigenetic and transcriptional subtypes of colorectal cancers”的研究報告中，來自約翰霍普金斯大學Kimmel癌癥研究中心等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，特定轉(zhuǎn)錄因子的表達或許在這個基因組的DNA甲基化程度中發(fā)揮著核心的角色，從而就會促進這些癌癥不同亞型的發(fā)展，轉(zhuǎn)錄因子是一種能通過結(jié)合到附近DNA幫助開啟或關(guān)閉特定基因表達的蛋白質(zhì)，甲基化是一種特殊的過程，即在該過程中特定的化學基團會吸附到引導基因開啟或關(guān)閉的DNA區(qū)域上。
通過研究這些轉(zhuǎn)錄因子在結(jié)直腸癌患者機體中的表達情況或許就能幫助揭示新型的生物標志物來幫助確定結(jié)直腸癌亞群患者的總體生存率，這些患者通常具有更高的生存率，而重要的是，其能對免疫檢查點療法和其它療法產(chǎn)生更好的反應，免疫檢查點療法是一種能釋放癌細胞對宿主機體免疫反應限制的的免疫療法。研究人員甚至還能在癌前息肉中觀察到轉(zhuǎn)錄因子表達的類似模式，這或許就能被臨床醫(yī)生用來確定哪些患者需要進行更為密切地隨訪來預防癌癥的發(fā)生。
異常的DNA甲基化是癌癥發(fā)生的一種眾所周知的現(xiàn)象，但DNA甲基化的程度在相同組織類型的癌癥中是不同的；研究者表示，一些結(jié)腸癌和其它癌癥有著較高程度的DNA甲基化，而另一些癌癥則DNA甲基化程度要低得多，從傳統(tǒng)上來講，這些被描述在基因組的一個區(qū)域被稱之為啟動子區(qū)域，其能幫助啟動基因的轉(zhuǎn)錄過程，這些改變背后的確切機制目前研究人員并不清楚。
科學家發(fā)現(xiàn)能促進人類結(jié)直腸癌亞型發(fā)生的特殊轉(zhuǎn)錄因子。
圖片來源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2301536120
在對一系列從管狀腺癌（結(jié)腸的癌前息肉）和結(jié)腸腫瘤中提取的遺傳物質(zhì)進行的實驗研究中，研究人員將癌癥特異性轉(zhuǎn)錄因子表達的改變與結(jié)直腸癌及其癌前前體病變的甲基化改變聯(lián)系了起來，這或許就為結(jié)直腸癌不同的分子亞型的起源和進化提供了一定的見解。具體而言，研究人員觀察到，基因組中的一些甲基化增加的區(qū)域往往趨向于具有轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點，而這些位點會被下調(diào)或表達發(fā)生降低，在某些類型的結(jié)腸癌中，基于與癌癥相關(guān)的遺傳改變類型，轉(zhuǎn)錄因子常常會被上調(diào)或表達更高。
研究結(jié)果表明，癌癥特異性的甲基化差異或許是由轉(zhuǎn)錄因子活性或表達的擾動而進化，而且研究人員在癌前息肉中也觀察到了DNA甲基化模式的類似改變；研究者Yuba Bhandari博士說道，這些研究強調(diào)了轉(zhuǎn)錄因子表達的變化和相應的DNA甲基化變化或許是腫瘤發(fā)生過程中的早期事件；由于息肉并不會攜帶在成熟癌細胞中所發(fā)現(xiàn)的所有關(guān)鍵遺傳改變，因此轉(zhuǎn)錄因子的改變或許就代表了癌前細胞中最早的分子調(diào)節(jié)子，這對于全基因組DNA甲基化改變有著非常深遠的影響。
研究者還補充道，研究中所發(fā)現(xiàn)的一組特定的轉(zhuǎn)錄因子或許能幫助對結(jié)直腸癌患者的預后進行分層；這一點尤為重要，因為目前多項研究結(jié)果表明，特定亞型的結(jié)直腸癌會對免疫檢查點抑制劑療法反應最好，而其它亞型的效果或許并不太好；相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達譜或許有助于開發(fā)針對結(jié)直腸癌亞型更好的治療性策略。綜上，本文研究結(jié)果表明，這些轉(zhuǎn)錄因子表達的改變或許能區(qū)分基于轉(zhuǎn)錄組的一致分子亞型（CMS，consensus molecular subtypes），從而就能為CpG島啟動子DNA甲基化表型（CIMP）和CMS亞型提供共同的基礎(chǔ)。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Yuba R. Bhandari,Vinod Krishna,Rachael Powers,et al. Transcription factor expression repertoire basis for epigenetic and transcriptional subtypes of colorectal cancers, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2301536120
