來源：生物谷原創(chuàng) 2023-03-16 11:12
來自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究首次識別并分析了免疫細(xì)胞“看到”癌細(xì)胞并對其產(chǎn)生反應(yīng)的步驟，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助闡明為何有些療法對特定癌癥患者有效，對其它患者則無效。
新抗原是由人類白細(xì)胞抗原（HLAs）所呈現(xiàn)的非同義突變所衍生的肽類，其能被抗腫瘤T細(xì)胞所識別，巨大的HLA等位基因多樣性和有限的臨床樣本往往會限制科學(xué)家們對患者在治療過程中新抗原靶向性的T細(xì)胞反應(yīng)的景觀藍(lán)圖進(jìn)行研究。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Neoantigen-targeted CD8+ T-cell responses with PD-1 blockade therapy”的研究報告中，來自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究首次識別并分析了免疫細(xì)胞“看到”癌細(xì)胞并對其產(chǎn)生反應(yīng)的步驟，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助闡明為何有些療法對特定癌癥患者有效，對其它患者則無效。
新抗原特異性T細(xì)胞的篩選及TCR克隆型的識別。
圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05787-1
研究人員表示，本文研究結(jié)果或有望幫助我們開發(fā)出更好更加個性化的免疫療法，即使是對機(jī)體免疫系統(tǒng)目前似乎并不能對療法產(chǎn)生的患者。Cristina Puig-Saus博士表示，這是我們邁出的重要一步，即相關(guān)研究能幫助我們理解T細(xì)胞反應(yīng)在腫瘤中能觀察到什么，以及當(dāng)其處于腫瘤和血液循環(huán)中時如何隨著時間而不斷改變，從而尋找到新的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊。深入理解T細(xì)胞反應(yīng)如何清除轉(zhuǎn)移性腫瘤塊或能幫助我們設(shè)計更好的療法以及以多種方式來改造T細(xì)胞來模仿它們。
研究人員采用了先進(jìn)的基因編輯技術(shù)，前所未有地觀察了接受抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者機(jī)體的免疫反應(yīng)，盡管稱之為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞能檢測癌細(xì)胞中的突變并對其進(jìn)行清除，從而讓正常細(xì)胞免受傷害，但癌細(xì)胞通常會躲避宿主機(jī)體的免疫系統(tǒng)，檢查點(diǎn)抑制劑能被設(shè)計地改善T細(xì)胞識別并攻擊癌細(xì)胞的能力。基于當(dāng)前研究結(jié)果，研究人員就能確切知道特定的患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)在其癌癥中能識別出什么東西從而將其與正常細(xì)胞進(jìn)行有效區(qū)分并對癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。
研究人員表示，當(dāng)免疫療法有效時，其能引導(dǎo)多樣化的T細(xì)胞抵御腫瘤中一小部分被選定的突變，在治療過程中這些T細(xì)胞反應(yīng)能在腫瘤和血液中不斷擴(kuò)大和發(fā)展，接受療法失敗的患者能表現(xiàn)出抵御腫瘤中類似突變數(shù)量減少的T細(xì)胞反應(yīng)，但這些免疫反應(yīng)并不太集中，而且在療法過程中也并不會擴(kuò)大。研究者Puig-Saus表示，本文研究結(jié)果表明，并未對療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者機(jī)體中仍然會誘導(dǎo)產(chǎn)生一種腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)，這些T細(xì)胞能潛在被分離到，而且其免疫受體也能被用來對更大數(shù)量的T細(xì)胞進(jìn)行遺傳性修飾從而使其重新抵御患者機(jī)體的腫瘤，這些T細(xì)胞能在培養(yǎng)基中被擴(kuò)大并被重新輸注回患者體內(nèi)來幫助治療腫瘤。
在所研究的11名患者中，有7名患者對PD-1的阻滯產(chǎn)生了反應(yīng)，而4人并未產(chǎn)生反應(yīng)。腫瘤中突變的數(shù)量在3507至31之間，盡管范圍如此之廣，但在腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞中所觀察到的突變的數(shù)量卻在13至1之間；在其中1名能對療法產(chǎn)生臨床效益的患者中，患者機(jī)體的反應(yīng)是多樣化的，在血液和腫瘤中所分離出了不同突變的特異性T細(xì)胞，其突變范圍在61至7之間，相比之下，在缺失對療法反應(yīng)的患者中，研究人員僅發(fā)現(xiàn)了14至2個不同的T細(xì)胞。
在對PD-1療法能產(chǎn)生反應(yīng)的患者機(jī)體的TILs和PBMCs中分離新抗原特異性的T細(xì)胞。
圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05787-1
此外，在對療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者中，研究人員能在整個治療過程中從患者的血液和腫瘤中分離出腫瘤反應(yīng)性的T細(xì)胞，但在沒有產(chǎn)生反應(yīng)的患者中，T細(xì)胞并不會被反復(fù)檢測到。盡管如此，本文研究結(jié)果表明，無論是否產(chǎn)生反應(yīng)，來自所有患者機(jī)體T細(xì)胞的免疫受體都能重新引導(dǎo)免疫細(xì)胞針對腫瘤的特異性，從而就會產(chǎn)生一定的抗腫瘤活性。能描述產(chǎn)生臨床反應(yīng)和不產(chǎn)生臨床反應(yīng)患者機(jī)體中的T細(xì)胞活性的工作是通過創(chuàng)造一種新技術(shù)來完成的，而該技術(shù)能利用復(fù)雜的方法來從血液和腫瘤樣本中分離突變反應(yīng)性的T細(xì)胞。正如此前研究人員在Nature雜志上發(fā)表和在2022年11月的癌癥免疫治療協(xié)會年會上介紹的那樣，該技術(shù)由PACT Pharma公司進(jìn)一步研究，并利用CRISPR基因編輯技術(shù)來將特殊基因插入到免疫細(xì)胞中，從而來重新對其定向使其識別患者自身癌細(xì)胞中的突變。
基于這種新技術(shù)，研究人員就能從每個患者體內(nèi)分離的突變反應(yīng)性T細(xì)胞中產(chǎn)生大量表達(dá)免疫受體的T細(xì)胞，他們就能利用這些細(xì)胞來描述針對患者自身癌細(xì)胞的免疫受體的反應(yīng)性；該新技術(shù)能幫助研究人員研究這些罕見的免疫細(xì)胞，而這些細(xì)胞能作為針對癌癥的免疫反應(yīng)的特殊媒介。綜上，本文研究結(jié)果表明，有效的抗PD-1免疫療法往往與腫瘤和血液中存在的多克隆CD8+ T細(xì)胞有關(guān)，而這些細(xì)胞對于有限數(shù)量的免疫顯性突變具有一定的特異性，且其會隨著時間延續(xù)被反復(fù)識別出來。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Puig-Saus, C., Sennino, B., Peng, S. et al. Neoantigen-targeted CD8+ T cell responses with PD-1 blockade therapy. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-05787-1
