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由于化療藥物主要靶向快速分裂的細(xì)胞，稱為靜止細(xì)胞（quiescent cell）的化療耐藥性癌細(xì)胞由于分裂緩慢而具有耐藥性。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)匹茲堡大學(xué)的研究人員研究了稱為靜止細(xì)胞（quiescent cell）的化療耐藥性癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)某些化療耐藥性的卵巢癌細(xì)胞通過(guò)發(fā)送誘導(dǎo)耐藥性的信號(hào)來(lái)保護(hù)鄰近的癌細(xì)胞，這可能有助于解釋為什么卵巢癌患者對(duì)化療反應(yīng)不佳或治療后復(fù)發(fā)。相關(guān)研究結(jié)果于2023年2月16日在線發(fā)表在Clinical Cancer Research期刊上，論文標(biāo)題為“Quiescent ovarian cancer cells secrete follistatin to induce chemotherapy resistance in surrounding cells in response to chemotherapy”。

這些作者發(fā)現(xiàn)，靜止細(xì)胞會(huì)分泌一種叫做卵泡抑素（follistatin）的蛋白，促使鄰近的癌細(xì)胞也對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性。通過(guò)靶向這種蛋白，他們改善了對(duì)化療的反應(yīng)，并提高了侵襲性卵巢癌小鼠模型的生存率，為未來(lái)的人體臨床試驗(yàn)鋪平了道路。

論文通訊作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)教授Ronald Buckanovich博士說(shuō)，“我認(rèn)為靜止的癌細(xì)胞就像雛菊的黃色中心，而鄰近的癌細(xì)胞則是周圍的白色花瓣。作為對(duì)化療的反應(yīng)，靜止的癌細(xì)胞會(huì)分泌卵泡抑素，它就像一種信號(hào)，保護(hù)雛菊的整個(gè)花朵。當(dāng)化療停止時(shí)，卵泡抑素水平下降，癌細(xì)胞又開始增殖，幾乎像一個(gè)晴雨表，說(shuō)，'條件好，可以生長(zhǎng)。’這可能解釋了為何卵巢癌經(jīng)常會(huì)迅速?gòu)?fù)發(fā)?！?/p>

卵巢癌是美國(guó)最致命的婦科癌癥，超過(guò)70%的患者在接受治療后會(huì)復(fù)發(fā)，而且這種形式的癌癥很少能夠治愈。根據(jù)Buckanovich的說(shuō)法，如今迫切需要對(duì)抗耐藥性癌細(xì)胞和減少?gòu)?fù)發(fā)率的療法。

在這項(xiàng)新的研究中，Buckanovich和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類卵巢癌細(xì)胞和卵巢癌小鼠模型中，靜止的癌細(xì)胞在化療藥物的作用下會(huì)加速生產(chǎn)卵泡抑素。接下來(lái)，他們發(fā)現(xiàn)靜止細(xì)胞會(huì)阻止活躍分裂的癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，使它們對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。當(dāng)他們用一種抗體阻斷卵泡抑素時(shí)，這種效果就消失了，從而證實(shí)卵泡抑素推動(dòng)了化療耐藥性。

Buckanovich說(shuō)，“我們認(rèn)為靜止細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一些因子使它們自己對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性，但事實(shí)上它們也會(huì)保護(hù)它們鄰近的癌細(xì)胞并擴(kuò)大化療耐藥性，這令人吃驚。如果其中的一些鄰近得癌細(xì)胞自己學(xué)會(huì)了進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)，這反過(guò)來(lái)又保護(hù)了它們自己的鄰近的癌細(xì)胞，那么越來(lái)越多的耐藥性癌細(xì)胞將持續(xù)存在，并導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。”

為了進(jìn)一步證實(shí)卵泡抑素在驅(qū)動(dòng)化療耐藥性方面的作用，Buckanovich團(tuán)隊(duì)從遺傳學(xué)上剔除了腫瘤細(xì)胞中編碼卵泡抑素的基因，這些腫瘤細(xì)胞在小鼠中啟動(dòng)了一種侵襲性和無(wú)法治愈的卵巢癌。這一結(jié)果非常顯著的：在化療后，30%攜帶缺乏卵泡抑素的卵巢瘤的小鼠被治愈，而所有攜帶正常卵巢瘤的小鼠則死亡。

接下來(lái)，Buckanovich團(tuán)隊(duì)分析了來(lái)自數(shù)百名卵巢癌患者的癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，較高的卵泡抑素水平與較差的生存率有關(guān)，這表明卵泡抑素在人類患者身上也有臨床意義。最后，他們比較了化療前后卵巢癌患者的樣本。在化療后的短短24小時(shí)內(nèi)，卵泡抑素水平增加了一倍或兩倍。

Buckanovich說(shuō)，“對(duì)我來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究最令人興奮的是，我們?cè)?4小時(shí)內(nèi)看到了患者對(duì)化療的這種令人難以置信的反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)加強(qiáng)了我們?cè)谛∈笊砩系陌l(fā)現(xiàn)，并表明卵泡抑素是改善卵巢癌對(duì)化療反應(yīng)的一種新靶標(biāo)?！?/p>

Buckanovich如今正與匹茲堡大學(xué)抗體治療中心合作，在人體中開發(fā)針對(duì)卵泡抑素的抗體，最終目標(biāo)是將這種方法推向臨床試驗(yàn)。他說(shuō)，“如果我們能夠逆轉(zhuǎn)化療耐藥性，減少患者復(fù)發(fā)，我們也許能夠提高治愈率。即使這種方法對(duì)20%的患者有效，那也是巨大的，因?yàn)槊磕甏蠹s有14000名患者死于卵巢癌?！?/p>

根據(jù)Buckanovich的說(shuō)法，近期的其他研究已表明卵泡抑素也驅(qū)動(dòng)了卵巢癌的免疫療法抵抗性，這表明靶向這種蛋白的抗體有可能被用來(lái)增強(qiáng)化療和免疫療法。

該團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃研究卵泡抑素如何導(dǎo)致癌細(xì)胞的化療耐藥性。通過(guò)開發(fā)新藥或重新利用現(xiàn)有藥物來(lái)阻斷這些信號(hào)，可能是未來(lái)改善卵巢癌治療的另一條有希望的途徑。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Alexander J. Cole et al. Quiescent ovarian cancer cells secrete follistatin to induce chemotherapy resistance in surrounding cells in response to chemotherapy. Clinical Cancer Research, 2023, doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-2254.