來源：生物谷原創(chuàng) 2023-02-27 10:53
在一項針對小鼠的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，在肺部自然發(fā)現(xiàn)的細菌有助于構(gòu)建一種抑制肺部附近淋巴結(jié)中的T細胞激活的環(huán)境。
免疫療法---刺激免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的藥物治療---對某些類型的癌癥有很好的效果，但它對肺癌的效果卻好壞參半。
一項新的研究有助于闡明為何免疫系統(tǒng)對肺癌的反應如此乏力，即使是在用免疫治療藥物治療之后。在這項針對小鼠的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，在肺部自然發(fā)現(xiàn)的細菌有助于構(gòu)建一種抑制肺部附近淋巴結(jié)中的T細胞激活的環(huán)境。他們在小鼠皮膚附近生長的腫瘤附近的淋巴結(jié)中沒有發(fā)現(xiàn)那種免疫抑制環(huán)境。他們希望他們的發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的方法來提高對肺部腫瘤的免疫反應。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年2月14日的Immunity期刊上，論文標題為“Tissue-specific abundance of interferon-gamma drives regulatory T cells to restrain DC1-mediated priming of cytotoxic T cells against lung cancer”。
論文通訊作者、麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所成員Stefani Spranger說，“在不同的淋巴結(jié)中啟動的T細胞反應之間存在著功能差異。我們希望找到一種方法來抵消這種抑制性反應，以便我們能夠重新激活靶向肺部腫瘤的T細胞?！?/p>
不能攻擊
多年來，科學家們已知道，癌細胞可以發(fā)出免疫抑制信號，這導致了一種稱為T細胞功能衰竭（T-cell exhaustion）的現(xiàn)象。癌癥免疫療法的目標是使這些T細胞恢復活力，以便它們能夠再次開始攻擊腫瘤。
一種常用于免疫療法的藥物涉及免疫檢查點抑制劑，它能解除癌細胞對功能衰竭的T細胞的抑制并協(xié)助它們重新激活。這種方法對黑色素瘤等癌癥的治療效果很好，但對肺癌的治療效果不佳。
Spranger近期的研究已對此提供了一種可能的解釋：她發(fā)現(xiàn)一些T細胞甚至在到達腫瘤之前就已停止發(fā)揮作用了，因為它們在發(fā)育早期未能被激活。在2021年的一篇論文中，她確定了功能失調(diào)的T細胞群體，這些功能失調(diào)的T細胞可以通過一種使它們在進入腫瘤后無法攻擊癌細胞的基因表達模式與正常T細胞區(qū)分開來。
Spranger說，“盡管這些T細胞能夠增殖，而且它們滲透到腫瘤中，但它們從未被允許殺死癌細胞?！?/p>
在這項新的研究中，她的團隊進一步深入研究了這種發(fā)生在淋巴結(jié)中的激活失敗，而淋巴結(jié)過濾從附近組織排出的液體。淋巴結(jié)是“殺傷性T細胞”遇到樹突細胞的地方，樹突細胞呈遞抗原（腫瘤蛋白）并幫助激活這些T細胞。
圖片來自Immunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2023.01.010。
為了探索為什么一些殺傷性T細胞不能被正確激活，Spranger團隊研究了在肺部或側(cè)腹植入腫瘤的小鼠。所有的腫瘤在基因上都是相同的。
這些作者發(fā)現(xiàn)，從肺部腫瘤排出的淋巴結(jié)中的T細胞確實遇到了樹突細胞，并識別這些細胞呈遞的腫瘤抗原。然而，這些T細胞未能被完全激活，這是由于受到另一種稱為調(diào)節(jié)性T細胞的T細胞群體的抑制。
他們發(fā)現(xiàn)，這些調(diào)節(jié)性T細胞在從肺部排出的淋巴結(jié)中受到強烈激活，但在位于側(cè)腹的腫瘤附近的淋巴結(jié)中卻沒有。調(diào)節(jié)性T細胞通常負責確保免疫系統(tǒng)不攻擊人體自身的細胞。然而，他們發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T細胞也干擾了樹突細胞激活靶向肺部腫瘤的殺傷性T細胞的能力。他們還發(fā)現(xiàn)了這些調(diào)節(jié)性T細胞如何抑制樹突細胞：通過從樹突細胞表面去除刺激性蛋白，從而阻止它們激活殺傷性T細胞。
微生物的影響
進一步的研究顯示調(diào)節(jié)性T細胞的激活是由從肺部排出的淋巴結(jié)中高水平的γ干擾素所驅(qū)動。這種信號分子是在對共生菌---通常生活在肺部中而不引起感染的細菌---的存在作出反應時產(chǎn)生的。
這些作者尚未確定誘發(fā)這種反應的細菌類型或產(chǎn)生干擾素γ的細胞，但是他們發(fā)現(xiàn)，當他們用一種阻斷干擾素γ的抗體治療小鼠時，他們可以恢復殺傷性T細胞的活性。
Spranger說，γ干擾素對免疫信號有多種影響，阻斷它可以抑制針對腫瘤的整體免疫反應，因此用它來刺激殺傷性T細胞將不是一種用于患者的好策略。她的實驗室如今正在探索其他幫助刺激殺傷性T細胞反應的方法，如對抑制殺傷性T細胞反應的調(diào)節(jié)性T細胞進行抑制，或者一旦識別出共生菌，就阻斷它們發(fā)出的信號。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Maria Zagorulya et al. Tissue-specific abundance of interferon-gamma drives regulatory T cells to restrain DC1-mediated priming of cytotoxic T cells against lung cancer. Immunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2023.01.010.
