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如今，肺癌在全球范圍內(nèi)仍然是發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球肺癌新發(fā)患者約 220 萬(wàn)例，導(dǎo)致死亡患者約 179 萬(wàn)例，但現(xiàn)階段針對(duì)肺癌的治療仍然面臨重大挑戰(zhàn)。

近日，來(lái)自澳大利亞國(guó)立大學(xué)（ANU）和彼得-麥卡勒姆癌癥中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的聯(lián)合研究小組，基于小鼠模型發(fā)現(xiàn)一種名為“Menin”的蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞中特定基因的異常失活，而靶向 Menin 蛋白可以重新激活這些基因，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)或?qū)?huì)為肺癌和淋巴瘤等癌癥的治療帶來(lái)更有效的方法。

目前，這項(xiàng)研究已經(jīng)以“Targeting Menin disrupts the KMT2A/B and polycomb balance to paradoxically activate bivalent genes”為題發(fā)表在 Nature Cell Biology 上。

癌癥的標(biāo)志之一是基因的正常調(diào)節(jié)被破壞，這導(dǎo)致癌細(xì)胞的外觀和行為與正常細(xì)胞有所不同，然而癌細(xì)胞可以關(guān)閉某些基因使其處于休眠狀態(tài)，通過(guò)使特定的免疫基因失活，一些癌癥能夠逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)，導(dǎo)致癌細(xì)胞變得“不可見(jiàn)”，而這也使得癌癥生長(zhǎng)迅速并變得更具侵襲性。

據(jù)了解，Menin 蛋白由 MEN1 基因編碼，主要存在于細(xì)胞核中。作為一種支架蛋白，Menin 蛋白在細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期控制、基因組穩(wěn)定性、骨的發(fā)育以及造血等生物學(xué)途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

“先前有研究認(rèn)為，Menin 蛋白可以激活基因，然而，我們的研究出人意料地發(fā)現(xiàn) Menin 蛋白的作用是使這些基因處于非活性的休眠狀態(tài)。通過(guò)使用藥物靶向 Menin 蛋白可以重新激活這些基因，使癌細(xì)胞再次變得“可見(jiàn)”，并讓免疫系統(tǒng)尋找并摧毀這些癌細(xì)胞。這也就意味著，通過(guò)敲除 Menin 蛋白就可以再次激活免疫基因，而這對(duì)于幫助免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)和殺滅癌細(xì)胞非常重要?！痹撜撐牡耐ㄓ嵶髡?、澳大利亞國(guó)立大學(xué) Marian Burr 博士說(shuō)道。

Marian Burr 在劍橋大學(xué)獲得博士學(xué)位，目前她是澳大利亞國(guó)立大學(xué)健康與醫(yī)學(xué)院的研究員兼實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人，她課題組的研究主要圍繞癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)導(dǎo)致腫瘤發(fā)展和進(jìn)展的分子機(jī)制，采用 CRISPR 基因編輯技術(shù)以及基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，以增強(qiáng)癌細(xì)胞的免疫識(shí)別。

研究人員在論文中指出，靶向 Menin 蛋白后，活性基因中 KMT2A 的釋放改變了二價(jià)基因上 polycomb 和 KMT2A 的平衡，進(jìn)而促進(jìn)了基因激活，換句話說(shuō)，Menin 蛋白的缺失或藥理學(xué)抑制，能夠?qū)е掳┘?xì)胞和多能干細(xì)胞中二價(jià)基因的去阻遏（使阻遏物失活從而使原先受阻遏的基因得以表達(dá)）。

“與此同時(shí)，抑制 Menin 的特異性藥物已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)，目前正在針對(duì)特定形式的白血病開(kāi)展臨床試驗(yàn)?！?a target="_blank" >Marian Burr 指出。

據(jù)了解，Menin 抑制劑對(duì) NPM1 突變（NPM1c）的白血病起到一定的治療效果，NPM1 突變?cè)诩毙运柘蛋籽。ˋML）患者中約占 20-30%，因此開(kāi)發(fā)高效 Menin 抑制劑將為該亞型患者的治療帶來(lái)希望。比如，Syndax Pharmaceuticals 公司開(kāi)發(fā)的 Revumenib 藥物。

據(jù)悉，Revumenib 為一種強(qiáng)效、選擇性的小分子 Menin 抑制劑，目前正在開(kāi)發(fā)用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓系白血病，以及 NPM1 突變型急性髓系白血病。在臨床前研究中，Revumenib 治療導(dǎo)致無(wú)事件生存期超過(guò) 1 年，8 個(gè)模型中有 7 個(gè)從該藥劑的單一治療中獲益，值得一提的是，該藥物還獲得了美國(guó) FDA 的孤兒藥認(rèn)定，用于治療成人和兒童急性髓系白血病。

“我們的研究發(fā)現(xiàn)拓展了這些藥物的潛在臨床用途。我們已經(jīng)證明，Menin 抑制劑可以與其他現(xiàn)有治療方法聯(lián)合使用，以增強(qiáng)對(duì)淋巴瘤和肺癌細(xì)胞的殺傷效果。我們相信這些藥物也可能對(duì)其他類(lèi)型的癌癥有效?！?a target="_blank" >Marian Burr 表示。

“此次我們的這些新發(fā)現(xiàn)將有助于研究人員能夠更深入、更廣泛地了解細(xì)胞功能，同時(shí)也對(duì)許多不同的研究領(lǐng)域都產(chǎn)生重大影響，因?yàn)槲覀冃枰私饧?xì)胞'如何做出決定并改變自身行為方式’，以便找到治療癌癥的新方法?！痹撗芯康膮⑴c者、彼得-麥卡勒姆癌癥中心 Mark Dawson 教授說(shuō)道。