來源：生物谷原創(chuàng) 2022-11-25 13:31
Hippo信號通路并不能指導正常的器官生長，并且經(jīng)典的Hippo突變體過度生長表型代表了Yap/Taz/Yki的功能獲得情況，這種功能獲得涉及到在Hippo依賴性細胞類型中正常表達的基因的異位表達。
準確的生長控制對于確保適當?shù)钠鞴俅笮『蛣游锝】抵陵P(guān)重要。許多信號通路可以調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡，這反過來又決定了器官的大小。然而，能夠感知發(fā)育中的器官何時達到適當大小并指示停止進一步生長的機制仍然難以捉摸。這些機制也可能協(xié)調(diào)再生，并且在出現(xiàn)缺陷時誘發(fā)腫瘤發(fā)生。在這種情況下，Hippo信號通路引起了人們的廣泛關(guān)注，因為它的下游效應物---轉(zhuǎn)錄輔激活因子Yap/Taz/Yki---的實驗性過度激活可以驅(qū)動細胞增殖，導致顯著的器官過度生長和腫瘤發(fā)生。
Hippo信號通路整合了多種不同的生化和機械上的細胞-細胞和細胞-胞外基質(zhì)信號，通過Yap/Taz/Yki調(diào)節(jié)基因表達。在目前的生長控制模型中，Yap/Taz/Yki的活性在發(fā)育過程中指導適量的細胞增殖，使它們在器官生長時具有活性，在停止生長時失活。
在一項新的研究中，來自比利時魯汶大學和布魯塞爾自由大學的研究人員推斷一種在調(diào)節(jié)器官生長中起著關(guān)鍵作用的信號通路應該滿足三個要求：(i) 沒有它的信號輸入，正常的生長不會正常開始或終止；(ii) 它的活性與細胞增殖的空間和時間模式相關(guān)；(iii) 當過度激活時，它產(chǎn)生更大但其他方面正常的器官。因此，他們研究了Hippo信號通路是否符合器官生長控制機制的這些標準。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年11月18日的Science期刊上，論文標題為“Hippo signaling instructs ectopic but not normal organ growth”。
為了解決這一假設(shè)，這些作者研究了兩種常用的器官生長控制模型，即果蠅的眼睛和小鼠的肝臟，在這兩種模型中，他們研究了Hippo信號通路輸出的丟失對生長的影響，它在正常發(fā)育過程中的活性模式，以及Yap/Taz/Yki的實驗性過度激活所誘導的遺傳程序。
Hippo信號通路在器官生長控制中的功能分析。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abg3679。
他們的數(shù)據(jù)顯示，Hippo信號通路的輸出對肝前體細胞和果蠅視網(wǎng)膜細胞的發(fā)育增殖并不是必需的。此外，Yap/Taz/Yki的轉(zhuǎn)錄活性與發(fā)育期間的細胞增殖并不關(guān)聯(lián)，它們在肝細胞和果蠅視網(wǎng)膜細胞中的實驗性過度激活并沒有重新激活前體細胞程序。相反，Yap/Taz/Yki在特定的細胞類型---果蠅鱗狀足周上皮細胞（squamous peripodial epithelial cell）和小鼠膽管細胞---中是有活性的和必需的，它們的過度激活誘發(fā)了部分類似于這些細胞中正常遺傳程序的異?；虮磉_譜。最后，在果蠅的功能篩選中發(fā)現(xiàn)了Hippo信號通路的幾個靶基因，這些基因是異位過度生長所需要的，但不是正常生長所需要的。
綜上所述，這些數(shù)據(jù)顯示Hippo信號通路并不能指導正常的器官生長，并且經(jīng)典的Hippo突變體過度生長表型代表了Yap/Taz/Yki的功能獲得情況，這種功能獲得涉及到在Hippo依賴性細胞類型中正常表達的基因的異位表達。需要內(nèi)源性Hippo信號通路輸出的細胞，比如鱗狀細胞，都有機械應力。因此，Hippo信號通路參與了細胞對機械應力的反應以及形態(tài)上受到挑戰(zhàn)的細胞的分化和穩(wěn)態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)糾正了長期以來對Hippo信號通路在器官生長中的作用的誤解，并揭示了需要重新評估人們對它在其他背景下的功能的理解，如在癌癥和再生方面。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
W. Kowalczyk et al. Hippo signaling instructs ectopic but not normal organ growth, Science, 2022, doi:10.1126/science.abg3679.
