來源：生物世界 2022-11-25 12:07
透明質(zhì)酸鏈在生理條件下是可移動的，不能永久保持凝膠狀狀態(tài)，從而可控的釋放mRNA納米疫苗，并遞送至樹突狀細胞，進而誘導抗原特異性T細胞殺傷腫瘤細胞。
腫瘤疫苗是指利用腫瘤抗原，通過主動免疫方式誘導機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應，激發(fā)機體自身的免疫保護機制，達到治療腫瘤或預防腫瘤發(fā)生的作用。盡管基于疫苗的抗腫瘤療法有優(yōu)越的理論基礎，但目前未能達到令人滿意的臨床治療效果。其中，提高疫苗的免疫刺激效率是腫瘤免疫治療領域的重要研究方向之一。
中國科學院國家納米科學中心王海研究團隊在 Advanced Materials 期刊發(fā)表了題為：Direct Presentation of Tumor-Associated Antigens to Induce Adaptive Immunity by Personalized Dendritic Cell-Mimicking Nanovaccines 的研究論文。
該研究構建了一種高效、可直接呈遞主要組織相容性復合體（MHC）-腫瘤抗原給T細胞的納米樹突狀細胞疫苗。
該研究通過體外控制刺激條件的方式，將小鼠體內(nèi)提取并誘導出的骨髓來源樹突狀細胞（BMDCs）和腫瘤細胞-細菌融合材料共孵育，以此得到包含MHC-腫瘤抗原復合物的個性化樹突狀細胞疫苗。研究將提取包含有個性化MHC-腫瘤抗原復合體和共刺激因子（CD80/86）的細胞膜包覆在葉酸-鐵離子自組裝的樹突狀納米顆粒上，以此構建得到可直接刺激T細胞誘導特異性腫瘤免疫反應的納米樹突狀細胞疫苗。
實驗結果表明，該納米樹突狀細胞呈現(xiàn)顯著淋巴結歸巢能力和誘導特異性細胞免疫效果，在體內(nèi)有效抑制了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移灶形成，且誘導了記憶T細胞的長期免疫保護，有望用于個性化腫瘤免疫治療。
a、合成納米DC疫苗示意圖；b-d、SEM和TEM表征樹枝狀納米顆粒；e-f、納米顆粒粒徑分布和電荷表征；g-i、蛋白質(zhì)電荷和pull-down試驗驗證納米DC疫苗攜帶相關疫苗遞呈蛋白復合體。
mRNA技術可通過人體細胞的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)合成出特異性的腫瘤抗原，以誘導免疫反應從而特異性的攻擊腫瘤細胞，因此，mRNA腫瘤疫苗成為個性化免疫治療的另一重要策略。
脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）作為非病毒遞送載體將mRNA遞送至胞質(zhì)，而目前mRNA-LNPs疫苗的超低溫儲存和運輸阻礙了其臨床應用。
2022年11月11日，王海研究團隊在 Advanced Functional Materials 期刊發(fā)表了題為：Stabilizing RNA Nanovaccines with Transformable Hyaluronan Dynamic Hydrogel for Durable Cancer Immunotherapy 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種水凝膠-LNPs系統(tǒng)（HA-mRLNPs），可以有效地將編碼腫瘤抗原的mRNA遞送到樹突狀細胞進行抗原呈遞，誘導抗原特異性CD8+T細胞殺傷腫瘤細胞。而且可在室溫下儲存。該研究證明穩(wěn)定和持久免疫水凝膠-LNPs體系可用于有效的腫瘤免疫治療。
為了提高mRNA-LNPs疫苗的熱穩(wěn)定性和對免疫系統(tǒng)刺激的持久性，研究團隊采用一種可變形的水凝膠-LNPs系統(tǒng)（HA-mRLNPs），可在室溫下存儲mRNA疫苗，用于體內(nèi)持久免疫治療。該研究通過構建高混合效率的微流控芯片實現(xiàn)封裝編碼腫瘤抗原mRNA和免疫佐劑的新型LNPs，隨后通過動態(tài)透明質(zhì)酸水凝膠限制LNPs的遷移和融合以提高mRNA疫苗在室溫下的儲存時間。
此外，透明質(zhì)酸鏈在生理條件下是可移動的，不能永久保持凝膠狀狀態(tài)，從而可控的釋放mRNA納米疫苗，并遞送至樹突狀細胞，進而誘導抗原特異性T細胞殺傷腫瘤細胞。納米疫苗在室溫保存至少14天后，其功能仍保持不變。該研究證明穩(wěn)定和持久免疫水凝膠-LNPs體系可用于有效的腫瘤免疫治療。
水凝膠-LNPs系統(tǒng)制備和體內(nèi)腫瘤免疫示意圖
