來源：生物谷原創(chuàng) 2022-09-20 08:51
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一群稱為3型天然淋巴細(xì)胞（ILC3）的免疫細(xì)胞在建立對(duì)定居在人類胃腸道中的共生微生物的耐受性方面發(fā)揮著重要作用。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一群稱為3型天然淋巴細(xì)胞（group 3 innate lymphoid cell, ILC3）的免疫細(xì)胞在建立對(duì)定居在人類胃腸道中的共生微生物的耐受性方面發(fā)揮著重要作用。這一發(fā)現(xiàn)闡明了腸道健康和粘膜免疫的一個(gè)重要方面---這可能是更好地治療炎癥性腸病（IBD）、結(jié)腸癌和其它慢性疾病的關(guān)鍵。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut”。
論文通訊作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)微生物學(xué)與免疫學(xué)副教授Gregory F. Sonnenberg說，“作為這項(xiàng)新研究的一部分，我們確定了一條驅(qū)動(dòng)對(duì)胃腸道微生物群的免疫耐受的新途徑。這是我們對(duì)粘膜免疫力理解的一個(gè)根本性進(jìn)展，可能是理解免疫系統(tǒng)在IBD等疾病中開始不適當(dāng)?shù)毓粑⑸锶簳r(shí)出問題的關(guān)鍵?！?/p>
科學(xué)家們?cè)缇椭?，?shù)萬億個(gè)細(xì)菌、真菌和其他微生物共生在哺乳動(dòng)物的腸道中。免疫系統(tǒng)通常耐受這些“有益的”腸道微生物，而不是攻擊它們，其機(jī)制還沒有得到很好的理解。但有證據(jù)表明，這種耐受性在IBD中受到破壞，導(dǎo)致有害的腸道炎癥爆發(fā)。因此，對(duì)腸道免疫耐受性的詳細(xì)了解可能使開發(fā)強(qiáng)大的IBD新療法成為可能。IBD包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，僅在美國就影響了幾百萬人。
在這項(xiàng)新的研究中，Sonnenberg及其同事們使用單細(xì)胞測(cè)序和熒光成像技術(shù)來描述排出健康小鼠腸道的腸系膜淋巴結(jié)中的免疫細(xì)胞。他們專注于表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子RORγt的免疫細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞已知會(huì)在對(duì)腸道內(nèi)定植的微生物作出反應(yīng)時(shí)驅(qū)動(dòng)炎癥或耐受。他們發(fā)現(xiàn)，這些組織中主要的免疫細(xì)胞類型是T細(xì)胞和ILC3。后者是一個(gè)免疫細(xì)胞家族，在腸道和肺部等粘膜組織中作為第一道防線發(fā)揮作用。
通過與英國伯明翰大學(xué)的研究人員密切合作，Sonnenberg及其研究團(tuán)隊(duì)觀察到，在稱為濾泡間區(qū)（interfollicular zone）的淋巴結(jié)區(qū)域，ILC3與一種特定類型的T細(xì)胞---稱為RORγt+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）---密切相互作用，從而適應(yīng)于抑制炎癥和免疫活動(dòng)，以促進(jìn)腸道中的耐受性。
論文共同作者、伯明翰大學(xué)免疫學(xué)與免疫療法研究所免疫調(diào)節(jié)教授David R. Withers說，“我們以前確定了ILC3在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫中的關(guān)鍵作用，但這些新的發(fā)現(xiàn)令人興奮，因?yàn)樗鼈円l(fā)了一個(gè)概念，即ILC3直接與Treg相互作用以控制腸道的免疫耐受性?！?/p>
這些作者接下來發(fā)現(xiàn)ILC3在促進(jìn)腸道中的RORγt+ Treg群體方面發(fā)揮著重要作用。與對(duì)致病微生物產(chǎn)生的免疫反應(yīng)一樣，ILC3呈遞定植在腸道中的微生物的蛋白片段；但這觸發(fā)了專門識(shí)別這些微生物的RORγt+ Treg，而不是炎癥性免疫反應(yīng)。這些RORγt+Treg然后抑制其他T細(xì)胞反應(yīng)，并執(zhí)行對(duì)微生物群的耐受性。
這些作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們剔除ILC3用來呈遞微生物抗原的表面分子---MHC II型（MHC-II），從而阻止ILC3與RORγt+ Treg之間的相互作用時(shí)，觀察到的RORγt+ Treg在數(shù)量上顯著低于正常小鼠，而且受影響的小鼠出現(xiàn)自發(fā)性腸道炎癥。與此同時(shí)，這些小鼠體內(nèi)的炎癥性RORγt+T細(xì)胞---即輔助性T細(xì)胞17（Th17）---急劇增加，部分原因是許多Treg在失去了來自ILC3的正常信號(hào)后，變成了Th17細(xì)胞。
論文共同第一作者、Sonnenberg實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Mengze Lyu說，“我們的廣泛研究顯示，ILC3是對(duì)腸道微生物免疫耐受的必要和充分的執(zhí)行者。此外，我們現(xiàn)在對(duì)ILC3用來與T細(xì)胞溝通并驅(qū)動(dòng)微生物特異性Treg產(chǎn)生的信號(hào)有了復(fù)雜的了解。”
為了證實(shí)與人類的潛在相關(guān)性，這些作者分析了兒童IBD患者或健康人的發(fā)炎腸道組織樣品。他們發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明ILC3和RORγt+ Tregs之間的溝通在IBD患者中受到破壞。
小鼠mLN RORγt+細(xì)胞的scRNA-seq分析。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05141-x。
論文共同作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院臨床兒科教授Robbyn E. Sockolow博士說，“我們令人興奮的結(jié)果為IBD患者的免疫耐受性受損提供了一個(gè)潛在的解釋，這可能引發(fā)新的療法，目的是重新教育免疫系統(tǒng)，以便限制針對(duì)微生物群的慢性炎癥。”
Sonnenberg及其同事們?nèi)缃裾噲D確定ILC3-T細(xì)胞耐受機(jī)制如何區(qū)分共生的、有益的微生物和致病的微生物。但到目前為止的結(jié)果表明，未來恢復(fù)ILC3功能的細(xì)胞療法可能對(duì)抑制IBD中的炎癥有強(qiáng)大的作用。此外，正如Sonnenberg實(shí)驗(yàn)室最近在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中所證明的那樣，這一途徑仍有可能被用來限制其他炎癥和自身免疫性疾病。
Sonnenberg指出，“ILC3是通過促進(jìn)抗原特異性Treg產(chǎn)生來協(xié)調(diào)耐受性的關(guān)鍵，這一事實(shí)特別重要，因?yàn)樗砻髁碎_發(fā)可以精確地抑制不適當(dāng)?shù)拿庖呋顒?dòng)的來源而不損害整體的免疫力的高度針對(duì)性治療的可能性?！保ㄉ锕?Bioon.com）
參考資料：
Mengze Lyu et al. ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05141-x.
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