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如今研究人員越來越發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞正在成為引起人類神經(jīng)性疾病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，然而，科學(xué)家們卻缺乏對(duì)其背后分子機(jī)制的系統(tǒng)性理解。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Neuroscience上題為“A CRISPRi/a platform in human iPSC-derived microglia uncovers regulators of disease states”的研究報(bào)告中，來自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，揭示如何將受損的大腦細(xì)胞從疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榻】禒顟B(tài)或許有望幫助研究人員開發(fā)治療阿爾茲海默病和其它形式癡呆癥的新型療法。

這篇研究報(bào)告中，研究人員重點(diǎn)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了研究，其能夠通過清除受損的神經(jīng)元以及與癡呆癥和其它大腦疾病通常相關(guān)的蛋白質(zhì)斑塊來穩(wěn)定大腦功能。研究者M(jìn)artin Kampmann博士說道，盡管小膠質(zhì)細(xì)胞的變化在阿爾茲海默病和其它大腦疾病中扮演著重要角色，但對(duì)這些細(xì)胞的理解仍然不夠充分。如今，研究人員利用一種開發(fā)的新型CRISPR技術(shù)就能揭示如何真正控制這些小膠質(zhì)細(xì)胞，讓其停止進(jìn)行有毒性的活動(dòng)并回歸到發(fā)揮其關(guān)鍵的清潔作用的角色上，這種能力或許就能提供一定的機(jī)會(huì)來幫助研究人員開發(fā)新型的疾病療法。

大多數(shù)已知會(huì)增加阿爾茲海默病風(fēng)險(xiǎn)的基因都能通過小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮作用，因此，這些細(xì)胞對(duì)于此類神經(jīng)變性疾病的發(fā)展或許有著重大的影響。小膠質(zhì)細(xì)胞能充當(dāng)大腦的免疫系統(tǒng)，普通的免疫細(xì)胞并不能跨越血腦屏障，因此健康的小膠質(zhì)細(xì)胞的任務(wù)就是清除廢物和毒物，并保持神經(jīng)元的最佳功能，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞開始迷失方向時(shí)，其結(jié)果可能是大腦的炎癥和對(duì)神經(jīng)元及其所形成的網(wǎng)絡(luò)的損害。

比如，在某些情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞就會(huì)開始移除神經(jīng)元之間的突觸，雖然這在一個(gè)人的童年和青少年時(shí)期是大腦發(fā)育的正常部分，但其或許會(huì)對(duì)成年人的大腦產(chǎn)生災(zāi)難性的影響。在過去5年左右的時(shí)間里，許多研究都觀察并分析了這些不同的小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，但還沒有確定其背后的遺傳學(xué)特征。于是研究人員就想通過研究識(shí)別出到底是哪個(gè)基因主要參與了小膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)的特殊狀態(tài)，以及每種狀態(tài)都是如何被調(diào)節(jié)的，基于這些知識(shí)，他們就能打開或關(guān)閉基因，并讓一些不聽話的細(xì)胞回歸到正常軌道上去。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35953545/

然而完成這項(xiàng)任務(wù)需要克服一些基本的障礙，這些障礙往往會(huì)阻止研究人員控制這些細(xì)胞中的基因表達(dá)，比如，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于最常見的CRISPR技術(shù)非常抵抗，該技術(shù)樹妖是能通過使用病毒將所需要的遺傳物質(zhì)運(yùn)送到細(xì)胞中。為了克服這一困難，研究人員通過“哄騙”人類志愿者捐獻(xiàn)的干細(xì)胞使其轉(zhuǎn)變?yōu)樾∧z質(zhì)細(xì)胞，并證實(shí)了這些細(xì)胞的功能能像普通人類機(jī)體對(duì)應(yīng)的細(xì)胞一樣，隨后研究人員開發(fā)了一種新型平臺(tái)，其能結(jié)合CRISPR的一種形式，從而使得研究人員能夠打開或關(guān)閉個(gè)別基因，同時(shí)還能幫助讀取數(shù)據(jù)并闡明單個(gè)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能和狀態(tài)。

通過進(jìn)行相應(yīng)的分析，研究者Kampmann等人就確定了能影響細(xì)胞生存和增殖能力的基因，并能揭示細(xì)胞如何積極地產(chǎn)生炎性物質(zhì)以及細(xì)胞如何積極地修剪神經(jīng)元之間的突觸。由于科學(xué)家們確定了哪些基因能控制這些活性，因此他們就能重置這些基因并將疾病細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榻】禒顟B(tài)的細(xì)胞。掌握了這些技術(shù)后，研究人員下一步計(jì)劃調(diào)查如何控制小膠質(zhì)細(xì)胞的相關(guān)狀態(tài)，也就是利用當(dāng)前的藥物分子來靶向作用細(xì)胞并在臨床前模型中進(jìn)行相應(yīng)的測(cè)試，研究者希望能找到特定的分子并進(jìn)行靶向作用來使患病的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榻】禒顟B(tài)的細(xì)胞。

一旦正確的基因被“翻轉(zhuǎn)”，被修復(fù)的小膠質(zhì)細(xì)胞就能很快恢復(fù)其職責(zé)，并清除與神經(jīng)變性疾病相關(guān)的斑塊，保護(hù)突觸而并不是將其拆開。本文研究為后期研究人員開發(fā)治療阿爾茲海默病的新型療法提供了一幅藍(lán)圖。

綜上，本文研究結(jié)果表明，研究人員所開發(fā)的新型平臺(tái)或能系統(tǒng)性地揭示小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)的調(diào)節(jié)子，并能使其功能特征和靶向治療成為可能。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Dr?ger, N.M., Sattler, S.M., Huang, C.TL. et al. A CRISPRi/a platform in human iPSC-derived microglia uncovers regulators of disease states. Nat Neurosci (2022). doi：10.1038/s41593-022-01131-4